| 研究課題/領域番号 |
15590915
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経内科学
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| 研究機関 | 京都薬科大学 |
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研究代表者 |
畑山 巧 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (10094484)
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| 研究分担者 |
山岸 伸行 京都薬科大学, 薬学部, 講師 (60298685)
石原 慶一 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (80340446)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2004年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2003年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
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| キーワード | ポリグルタミン病 / SBMA / 分子シャペロン / アポトーシス / NSAIDs / Hsp105 / Hsp70 |
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| 研究概要 |
遺伝性神経変性疾患の発症機構を理解し予防や治療法を確立することを目的として、ポリグルタミン(polyQ)タンパク質によるアポトーシスの誘導とその経路、また非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)のpolyQタンパク質の細胞毒性に対する効果を検討した。
球脊髄性筋萎縮症の原因遺伝子であるpolyQを含むアンドロゲンレセプターの短縮型(tAR)およびpolyQ鎖のみ(polyQ)と緑色蛍光タンパク質との融合タンパク質(CAGリピート数24:tAR24、polyQ24;97:tAR97、polyQ97)をCOS-7細胞に一過性に発現させ、tAR97とpolyQ97は共に細胞内に凝集体を形成するが、凝集体が核内に局在する細胞においてアポトーシスの誘導がおこることなどを明らかにした。
さらに、polyQ97及びpolyQ24をdoxycycline除去により発現する条件発現HeLa-tet細胞株を樹立し、polyQ97によるアポトーシスの誘導機構を検討したところ、Baxのミトコンドリアへの移行とチトクロームcの遊離、及びCaspase-3の活性化が検出されたが、小胞体ストレス反応であるunfolded protein responseは認められなかった。以上の結果、polyQタンパク質によるアポトーシスの誘導はBaxを介したミトコンドリア経路で起こることを明らかにした。
さらに、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)がストレスタンパク質(hsp)の発現・誘導能を示すことを明らかにするとともに、上記のpolyQ97の条件発現細胞系を用いて種々のNSAIDsのpolyQタンパク質の凝集およびアポトーシスに対する効果を検討し、hsp誘導能を持つNSAIDsがpolyQタンパク質の細胞毒性に対して細胞保護効果を示すことを明らかにした。
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