肥満治療を目指した細胞内脂質分解機構に関する分子生物学的研究

• 研究課題/領域番号: 15590930
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大須賀 淳一 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (10334400)
• 研究分担者: 大橋 健 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (40376463) ; 矢作 直也 東京大学, 医学部附属病院, 医員 ; 田村 嘉章 東京大学, 医学部附属病院, 医員 ; 岡崎 啓明 東京大学, 医学部附属病院, 医員
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2004年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2003年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
• キーワード: リパーゼ / 脂肪細胞 / 肥満 / ホルモン感受性リパーゼ / トリグリセリド

研究概要

ホルモン感受性リパーゼ(HSL)は、脂肪細胞などの多様な臓器でトリグリセリド(TG)とコレステロールエステル(CE)の水解を行う上で重要な働きを担っている。肥満・糖尿病の病態における脂肪分解の役割を明らかにするために、HSL欠損マウス(HSL^<-/->)とレプチンを欠損した遺伝的肥満マウス(Lep^<ob/ob>)を交配してHSLとレプチンの両者を欠損するマウス(Lep^<ob/ob>/HSL^<-/->)を作成した。予想に反して、Lep^<ob/ob>/HSL^<-/->の摂餌量はLep^<ob/ob>/HSL^<+/+>に比べ少なく、体重増加と脂肪重量も少なかった。Lep^<ob/ob>/HSL^<-/->の白色脂肪組織には前駆脂肪細胞の集蔟が顕著であった。前駆脂肪細胞に特異的なADRPやC/EBPβの発現が増加し、成熟脂肪細胞に特徴的なC/EBPα、PPAR-γやSREBP-1の発現が低下しており、脂肪細胞への分化障害が示唆された。また、Lep^<ob/ob>/HSL^<-/->では摂餌量の減少に見合うように、視床下部の摂食因子であるNPYやAgRPの発現が減少していた。HSLは視床下部にも発現しているので、HSL欠損による遊離脂肪酸の生成低下が視床下部の摂食因子の発現に直接影響を与えた可能性もある。本研究によりHSLは脂肪細胞の分化と摂食の調節にも関与していることが明らかとなり、HSLは肥満治療の標的分子になりうる可能性が示唆された。ただし、HSLとは異なるTGリパーゼの存在も明らかなので、脂肪分解機構に関わる諸分子の相互作用が今後注目される。

研究成果

• [雑誌論文] Absence of hormone-sensitive lipase inhibits obesity and adipogenesis in Lep ob/ob mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sekiya M
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 15084-15090
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] p53 involvement in the pathogenesis of fatty liver disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yahagi N
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 20571-20575
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Scavenger receptor expressed by endothelial cells I (SREC-I) mediates the uptake of acetvlated low density lipoproteins by macrophages stimulated with lipopolysaccharide. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tamura Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 30938-30944
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Absence of hormone-sensitive lipase inhibits obesity and adipogenesis in Lep ob/ob mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sekiya M, Osuga J, Okazaki H, Yahagi N, Harada K, Shen WJ, Tamura Y, Tomita S, Iizuka Y, Ohashi K, Okazaki M, Sata M, Nagai R, Fujita T, Shimano H, Kraemer FB, Yamada N, Ishibashi S.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 15084-15090
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] p53 involvement in the pathogenesis of fatty liver disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yahagi N, Shimano H, Matsuzaka T, Sekiya M, Najima Y, Okazaki S, Okazaki H, Tamura Y, Iizuka Y, Inoue N, Nakagawa Y, Takeuchi Y, Ohashi K, Harada K, Gotoda T, Nagai R, Kadowaki T, Ishibashi S, Osuga J, Yamada N.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 20571-20575
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Scavenger receptor expressed by endothelial cells I (SREC-I) mediates the uptake of acetylated low density lipoproteins by macrophages stimulated with lipopolysaccharide. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tamura Y, Osuga J, Adachi H, Tozawa R, Takanezawa Y, Ohashi K, Yahagi N, Sekiya M, Okazaki H, Tomita S, Iizuka Y, Koizumi H, Inaba T, Yagyu H, Kamada N, Suzuki H, Shimano H, Kadowaki T, Tsujimoto M, Arai H, Yamada N, Ishibashi S.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 30938-30944
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Absence of hormone-sensitive lipase inhibits obesity and adipogenesis in Lep ob/ob mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sskiya M
  • 雑誌名: J Biol Chem 279(15) ページ: 15084-15090
• [雑誌論文] p53 involvement in the pathogenesis of fatty liver disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yahagi N
  • 雑誌名: J Biol Chem 279(20) ページ: 20571-20575
• [雑誌論文] Scavenger receptor expressed by endothelial cells I(SREC-I)mediates the uptake of acetylated low density lipoproteins by macrophagea stimulated with lipopolysaccharide. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tamura Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 279(30) ページ: 30938-30944
• [雑誌論文] Insulin-independent induction of sterol regulatory element-binding protein-1c expression in the livers of streptozotocin-treated mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaka T
  • 雑誌名: Diabetes 53(3) ページ: 560-569
• [雑誌論文] Hormone-sensitive lipase is required for high-density lipoprote in cholesteryl ester-supported adrenal steroidogenesis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kraemer FB
  • 雑誌名: Mol Endocrinol 18(3) ページ: 549-557
• [雑誌論文] Resistance to high-fat diet-induced obesity and altered expression of adipose-specific genes in HSL-deficient mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Harada K
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 285
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Early embryonic lethality caused by targeted disruption of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase gene. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ohashi K
  • 雑誌名: J Biol Chem 278 ページ: 42936-42941
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Polyunsaturated fatty acids ameliorate hepatic steatosis in obese mice by SREBP-1 suppression. (2003)
  • 著者名/発表者名: Sekiya M
  • 雑誌名: Hepatology 38 ページ: 1529-1539
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Resistance to high-fat diet-induced obesity and altered expression of adipose-specific genes in HSL-deficient mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Shen WJ, Patel S, Natu V, Wang J, Osuga J, Ishibashi S, Kraemer FB.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 285
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Early embryonic lethality caused by targeted disruption of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase gene. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ohashi K, Osuga J, Tozawa R, Kitamine T, Yagyu H, Sekiya M, Tomita S, Okazaki H, Tamura Y, Yahagi N, Iizuka Y, Harada K, Gotoda T, Shimano H, Yamada N, Ishibashi S.
  • 雑誌名: J Biol Chem 278 ページ: 42936-42941
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Polyunsaturated fatty acids ameliorate hepatic steatosis in obese mice by SREBP-1 suppression. (2003)
  • 著者名/発表者名: Sekiya M, Yahagi N, Matsuzaka T, Najima Y, Nakakuki M, Nagai R, Ishibashi S, Osuga J, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Hepatology 38 ページ: 1529-1539
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tamura, Yoshiaki: "FEEL-1 and FEEL-2 are endocytic receptors for advanced glycation end products."J Biol Chem. 278(15). 12613-12617 (2003)
• [文献書誌] Yahagi, Naoya: "p53 Activation in adipocytes of obese mice."J Biol Chem. 278(28). 25395-25400 (2003)
• [文献書誌] Ohashi, Ken: "Early embryonic lethality caused by targeted disruption of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase gene."J Biol Chem. 278(44). 42936-42941 (2003)
• [文献書誌] Harada, Kenji: "Resistance to high-fat diet-induced obesity and altered expression of adipose-specific genes in HSL-deficient mice."Am J Physiol Endocrinol Metab. 285(6). E1182-E1195 (2003)
• [文献書誌] Sekiya, Motohiro: "Absence of hormone-sensitive lipase inhibits obesity and adipogenesis in Lepob/ob mice."J Biol Chem. (in press). (2004)