インスリン作用でのmTORを介したnegative feedback機構の解析

• 研究課題/領域番号: 15590932
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 富山医科薬科大学
• 研究代表者: 小林 正 富山医科薬科大学, 医学部, 教授 (80115758)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2004年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2003年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
• キーワード: IRS-1 / セリン・キナーゼ / JNK / IL-1 / IKK / proteasome / インスリン抵抗性 / negative feedback / セリン燐酸化 / mTOR / プロテアソーム / rapamycin / anisomycin

研究概要

1)mTORとJNKによるインスリン抵抗性とIRS-1セリン燐酸化
我々、Hirataniらの論文に示すようにインスリンによるインスリン抵抗性にはIRS-1の307,612、636/639番目のセリン残基をリン酸化し、LDMからcytosolにtranslocationしたあとproteasomeにて分解をうける。しかし、JNKによるインスリン抵抗性はJNKを活性化するanisomycinを使用した実験では、インスリンによる刺激と同様のセリン残基をリン酸化するものの、translocation、proteasomeによる分解は見られなかった。従って、インスリン-mTORの経路、とJNKの経路は互いに連携しあって、異なったメカニズムによるIRS-1に対する影響がインスリン抵抗性を招来すると考えられた。
2)IL-1αによるインスリン抵抗性のメカニズムとIRS-1セリン燐酸化
我々、Jianying Heらの研究で示すごとくIL-1もインスリン抵抗性を来たすことから、IL-1によるIRS-1のセリン燐酸化と燐酸化する各種serine kinaseを検討すると、IL-1によりIRS-1の307、612、636番目のセリン残基をリン酸化し、又チロシンリン酸化を抑制した。IL-1の刺激により、IKK、JNK、ERK1/2,p70S6K.の活性化が見られ、これらの阻害剤にてIRS-1のセリン燐酸化は抑制されたが、チロシンリン酸化はJKK阻害剤とJNK阻害剤にのみ回復が見られた。インスリンにより活性化されたAktの燐酸化はIL-1では抑制されなかったが、IL-6の存在下ではIL-1はsynergisticallyにAktの燐酸化を抑制した。従って、IL-1はIRS-1のセリン燐酸化のレベルでインスリン抵抗性を惹起するが、インスリンのシグナル伝達に関しては、IL-6などのサイトカインの存在でIRS-1の下流で抑制している可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of src homology 2-containing inositol 5'-phosphatase 2 on the regulation of insulin signaling leading to protein synthesis in 3T3-L1 adipocytes cultured with excess amino acids. (2004)
  • 著者名/発表者名: Zurakami S., Sasaoka T., Wada T.et al., Kobayashi M.
  • 雑誌名: Endocrinology 145 ページ: 3215-3233
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] SH2-containing inositol phosphatase 2 predominantly regulates Akt2, and not Akt1, phosphorylation at the plasma membrane in response to insulin in 3T3-L1 adipocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sasaoka T., Wada T., Fukui K.et al., Kobayashi M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 14835-14843
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Originating mechanisms of growth hormone-induced cellular insulin resistance. (2004)
  • 著者名/発表者名: Usui I., Takano A., Haruta T., Kobayashi M.
  • 雑誌名: Clin Pediatr Endcrinol 13 ページ: 31-36
  • NAID: 110002984509
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Protein phosphatase 2C alpha as a positive regulator of insulin sensitivity through direct activation of phospharidylinositol 3-kinase in 3T3-L1 adipocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshizaki T., Maegawa H., Egawa K., Ugi S., Nishino Y., Imamura T., Kobayashi M., Tamura S., Olefsky J.M., Kashiwagi A.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 22715-22726
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Impact of src homology 2-containing inositol 5'-phosphatase 2 on the regulation of insulin signaling leading to protein synthesis in 3T3-L1 adipocytes cultured with excess amino acids. (2004)
  • 著者名/発表者名: Murakami S., Sasaoka T., Wada T., Fukui K., Nagira K., Ishihara H., Usui I., Kobayashi M.
  • 雑誌名: Endocrinology 145 ページ: 3215-3223
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] SH2-containing inositol phosphatase 2 predominantly regulates Akt2, and not Akt1, phosphorylation at the plasma membrane in response to insulin in 3T3-L1 adipocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sasaoka T., Wada T., Fukui K., Murakami S., Ishihara H., Suzuki R., Tobe K., Kadowaki T., Kobayashi M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 14835-14843
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Originating mechanisms of growth hormone-induced cellular insulin resistance. (2004)
  • 著者名/発表者名: Usui I., Takano A., Haruta T., Kobayashi M.
  • 雑誌名: Clin Pediatr Endocrinol 13 ページ: 31-36
  • NAID: 110002984509
• [雑誌論文] Protein phosphatase-2C alpha as a positive regulator of insulin sensitivity through direct activation of phosphatidylinositol 3-kinase in 3T3-L1 adipocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshizaki T., Maegawa H., Egawa K., Ugi S., Nishio Y., Imamura T., Kobayashi M., Tamura S., Olefsky J.M., Kashiwagi A.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 22715-22726
• [雑誌論文] Association of the polymorphisms in the 5'-untranslated region of PTEN gene with type 2 diabetes in a Japanese population. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ishihara H., Sasaoka T., Kagawa S., et al., Kobayashi M.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 554 ページ: 450-454
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dual role of src homology domain 2-containing inositol phosphatase 2 in the regulation of platelet-derived growth factor and insulin-like growth factor 1 signaling in rat vascular smooth muscle cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Sasaoka T., Kikuchi K., Wada T., Sato A.et al.Kobayashi M.
  • 雑誌名: Endocrinology 145 ページ: 4204-4214
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clinical features of diabetes mellitus with the mitochontrial DNA 3243(A-G) mutation in Japanese : Maternal inheritance and mitochondria-related complications. (2003)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S., Oka Y., Kadowaki T., Kanatsua A., Kuzuya T., Kobayashi M., Sanke T.Seino Y., Nanjyo K.
  • 雑誌名: Diabet Res Clin Pract 59 ページ: 207-217
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Association of the polymorphisms in the 5'-untranslated region of PTEN gene with type 2 diabetes in a Japanese population. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ishihara H., Sasaoka T., Kagawa S., Murakami S., Fukui K., Kawagishi Y., Yamazaki K., Sato A., Iwata M., Urakaze M., Ishiki M., Wada T., Yaguchi S., Tsuneki H., Kimura I., Kobayashi M.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 554 ページ: 450-454
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dual role of src homology domain 2-containing inositol phosphatase 2 in the regulation of platelet-derived growth factor and insulin-like growth factor 1 signaling in rat vascular smooth muscle cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Sasaoka T., Kikuchi K., Wada T., Sato A., Hori H., Murakami S., Fukui K., Ishihara H., Aota R., Kimura I., Kobayashi M.
  • 雑誌名: Endocrinology 144 ページ: 4204-4214
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical features of diabetes mellitus with the mitochondrial DNA 3243(A-G) mutation in Japanese : Maternal inheritance and mitochondria-related complications. (2003)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S., Oka Y., Kadowaki T., Kanatsuka A., Kuzuya T., Kobayashi M., Sanke T., Seine Y., Nanjyo K.
  • 雑誌名: Diabet Res Clin Pract 59 ページ: 207-217
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association of the polymorphisms in the 5'-untranslated region of PTEN gene with type 2 diabetes in a Japanese population. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ishihara H., Sasaoka T., Kagawa S., Murkami S., Fukui K., Kawagishi Y., Yamazaki K., Sato A., Iwata M., Urakaze M., Ishiki M., Wada T., Yaguchi S., Tsuneki H., Kimura I., Kobayashi M.
  • 雑誌名: FEBS Lett 554 ページ: 450-454
• [雑誌論文] Roles of mTOR and JNK in insulin or anisomycin-induced IRS-1 serine phosphorylation and its correlation with translocation and degradation of IRS-1.
  • 著者名/発表者名: Hiratani K., Tetsuro H., Tani A., Kawahara J., Usui I., Kobayashi M.
  • 雑誌名: (投稿中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Interleukin-1αinhibits insulin signaling with phosphorylating insulin receptor substrate-1 on serine residues in 3T3-L1 adipocytes.
  • 著者名/発表者名: He J., Usui I., Ishizuka K., Kanatani Y., Hiratani K., Iwata M., Bukhari A., Haruta T., Sasaoka T., Kobayashi M.
  • 雑誌名: (投稿中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Roles of mTOR and JNK in insulin or anisomycin-induced IRS-1 Serine phosphorylation and its correlation with translocation and degradation of IRS-1.
  • 著者名/発表者名: Hiratani K., Haruta T., Tani A., Kawahara J., Usui I., Kobayashi M.
  • 雑誌名: (submitted)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Interleukin-1α inhibits insulin signaling with phosphorylating insulin receptor substrate-1 serine residues in 3T3-L1 adipocytes.
  • 著者名/発表者名: He J., Usui I., Ishizuka K., Kanatani Y., Hiratani K., Iwata M., Bukhari A., Haruta T., Sasaoka T., Kobayashi M.
  • 雑誌名: (submitted)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 糖尿病カレントライブラリー(4)糖床病と遺伝子 IV.遺伝子からみた病態2.インスリン抵抗性に関連するもの PTPaseとSHIP2(堀川幸男, 安田和基編集) (2005)
  • 著者名/発表者名: 小林 正
  • 総ページ数: 280
  • 出版者: 文光堂
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 専門医に聞きたいコメディカルのための糖尿病・糖尿病性腎症Q&A101 Q-14糖尿病の治療 7)インスリン治療適応と方法 Q-21アルコールと食事療法(西沢良記, 石村栄治編) (2005)
  • 著者名/発表者名: 小林 正
  • 総ページ数: 210
  • 出版者: 医歯薬出版
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Harada S., Sugiyama E., Takebe S., Taki H., Shinoda K., Mohamed S.G.K., Maruyama M., Hamazaki T., Kobayashi M.: "Cooperative induction of 15-lipoxygenase in rheumatoid synovial cells by IL-4 and proinflammatory cytokines"Chin Exp Rheumatol. 21. 753-758 (2003)
• [文献書誌] Ishihara H., Sasaoka T., Kagawa S., Murakami S., Fukui K., Kawagishi Y., Yamazaki K., Sato A., Iwata M., Urakaze M., Ishiki M., Wada T., Yaguehi S., Tsuneki H., Kimura I., Kobayashi M.: "Association of the polymorphisms in the 5'-untranslated region of PTEN gene with type 2 diabetes in a Japanese population"FEBS Lett. 554. 450-454 (2003)
• [文献書誌] Nakamura N., Hamazaki T., Johkaji H., Minami S., Yamazaki K., Sato A., Sawazaki S., Yamazaki K., Sato A., Sawazaki S., Urakaze M., Kobayashi M., Osawa H., Yamabe H., Okumura K.: "Effects of cilostazol on serum lipid concentrations and plasma fatty acid composition in type 2 diabetic patients with peripheral vascular disease"Clin Exp Med. 2. 180-184 (2003)
• [文献書誌] Nakamura N., Yamazaki K., Sato A., Urakaze M., Kobayashi M., Yamabe H., Osawa H., Shirota K., Sugawara T., Nakamura.M., Tamura M., Okumura K.: "Effects of eparlestat on plasma levels of advanced glycation end products in patients with type 2 diabetes"In Vivo. 17. 177-180 (2003)
• [文献書誌] Sasaoka T., Kikuchi K., Wada T., Sato A., Hori H., Murakami S., Fukui K., Ishihara H., Aota R., Kimura I., Kobayashi M.: "Dual role of src homology domain 2-containing inositol phosphatase 2 in the regulation of platelet-derived growth factor and insulin-like growth factor 1 signaling in rat vascular smooth muscle cells"Endocrinology. 144. 4204-4214 (2003)
• [文献書誌] Shinoda K., Sugiyama E., Taki H., Harada S., Mino T., Maruyama M., Kobayashi M.: "Resting T cells negatively regulate osteoclast generation from peripheral blood monocytes"Bone. 33. 711-720 (2003)