| 研究課題/領域番号 |
15590936
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
代謝学
|
|---|
| 研究機関 | 滋賀医科大学 |
|---|
研究代表者 |
古家 大祐 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (70242980)
|
|---|
| 研究分担者 |
羽田 勝計 旭川医科大学, 医学部, 教授 (60164894)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
|
| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2004年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2003年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
|
|---|
| キーワード | メサンギウム細胞 / db / 糖尿病 / Ac-SDKP / 血清クレアチニン / albuminuria / mesangial expansion / diabetic nephropathy / TGF-β / Smad |
|---|
| 研究概要 |
本研究ではアンジオテンシン変換酵素阻害薬(angiotensin-converting enzyme inhibitor ; ACE-I)投与により血清中で増加するN-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP)が腎保護作用を発揮することを仮説として、繊維性増殖疾患の中心的役割を演じるサイトカインであるTGF-β作用の細胞内情報伝達系に対するAc-SDKPの分子機構とin vivoにおける効果を検討した。
a.TGF-β刺激によるtype I collagen発現の増強を、Ac-SDKPが濃度依存性に抑制すること
b.TGF-β刺激によるSmad結合部位を有するルシフェラーゼリポーター活性(4XSBE-Luc)及びAP-1結合部位を有するルシフェラーゼリポーター(3TP-Luc)活性の増強Ac-SDKPが抑制すること
c.TGF-β刺激によるSmad2のリン酸化、およびSmad2、3の核内移行を、Ac-SDKPが抑制すること
d.Ac-SDKPによりSmad7が核内から細胞質分画へ移行すること
を見出し、Ac-SDKPによる抑制性Smad7の細胞局在の変異により、Ac-SDKPは抗TGF-β作用を発揮することが明らかとなった。次いで、2型糖尿病モデルマウス(db/dbマウス)を対象として、Ac-SDKP (osmotic mini-pump;1000のμg/kg/日)投与を行ない、
a.腎機能;Ac-SDKP投与により血清クレアチニンの低下すること
b.組織検査;Ac-SDKP投与によりPAS染色によるメサンギウム領域の拡大、免疫組織検査によるTGF-β発現、type IV collagen発現、fibronectin発現が改善されること
を見出し、Ac-SDKPが糖尿病性腎症に対する治療薬となり得る可能性を明らかにした。
|
