| 研究課題/領域番号 |
15590938
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
代謝学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
山縣 和也 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70324770)
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| 研究分担者 |
宮川 潤一郎 兵庫医科大学, 助教授 (00127721)
岩橋 博見 大阪大学, 医学系研究科, 助手
沖田 考平 大阪大学, 医学系研究科, 助手
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2004年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2003年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
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| キーワード | 糖尿病 / 遺伝子 / 転写因子 / インスリン / HNF / MODY / HNF4α / HNF-4α / ノックアウトマウス |
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| 研究概要 |
核内受容体型転写因子であるhepatocyte nuclear factor 4α(HNF4α)の遺伝子異常によりインスリン分泌不全を伴う2型糖尿病(MODY1)が発症する。HNF4αは肝細胞・膵β細胞に発現しているが、その発現レベルや活性については不明である。HNF4αが糖代謝におよぼす影響について個体レベルで明らかにするため、膵β細胞におけるHNF4αの発現量、転写活性化能について検討を行った。ウエスタンブロットの結果、膵β細胞においては、肝細胞に発現していないHNF4α7/8アイソフォームの選択的発現を認めた。膵島および膵β細胞株におけるHNF4αの発現量は肝細胞における発現の約13%であった。HNF4α8は肝細胞で主に発現しているHNF4α2とN端が異なるsplicing variantであるが、リポーターアッセイの結果、HNF4α8の転写活性能はHNF4α8の約数%であることが判明した。さらにMODY1患者で同定されたR127W変異体を導入したHNF4α8の転写活性能はほぼ消失していた。これらの検討の結果、膵β細胞においては肝細胞とは異なるアイソフォームが発現しており、その発現量・転写活性化能はHNF4α2に比して著しく低値であることがMODYの発症に関与していることが考えられた。
次にHNF4α遺伝子の多型が一般の2型糖尿病の発症に関与するか否かについても検討を行った。HNF-4αのDNA結合領域にはT>I(T130I)の多型性について日本人2型糖尿病患者423名、コントロール354名を用いて、本変異の頻度について相関解析を行い検討したところ、T130I変異は2型糖尿病群で有意に増加していた(p=0.015,odds ratio 4.3,95% CI 1.24-14.98)。機能解析の結果、T130I変異体は肝におけるloss-of-function変異であることが判明した。HNF4αは肝細胞・膵β細胞の機能を調節することで糖代謝の維持に関与しているものと考えられた。
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