Notchシグナルの抗IL-6作用:多発性骨髄腫に対する新しい治療の開発に向けて

• 研究課題/領域番号: 15591001
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 片山 直之 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (20185812)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2004年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2003年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: Langerhans細胞 / Notchシグナル / 単球 / ヒト / GM-CSF / TGF-β / Lnagerhans細胞

研究概要

我々は以前、IL-6がヒト単球のdermal型樹状細胞への分化を抑制することを報告した。本研究では、多発性骨髄腫の免疫不全の克服を目的として、Notchシグナルの抗IL-6作用の検討を試みた。本研究の遂行過程において、Notchシグナルがヒト単球のLangerhans細胞への分化に密接に関わることを発見した。NotchリガンドDelta-1が表皮のケラチノサイトの一部に発現されているという最近の報告に鑑み、ヒト末梢血単球がLangerhans細胞の前駆細胞であり、皮膚環境においてLangerhans細胞に分化するという仮説を立て研究を推進した。皮膚の構成細胞は、GM-CSFとTGF-β1も産生するため、末梢血単球をNotchリガンドDelta-1、GM-CSF、TGF-β1の存在下で培養した。Notchシグナルを効率的に伝達させるために、Detla-1は固相化して用いた。7日間培養された細胞はCD1a、CLA、CCR6、Langerin、E-Cadherinを発現していた。電子顕微鏡学的形態において、培養細胞は多数の細長い細胞突起を有し、細胞質内にはBirbeck顆粒を有していた。これらの細胞は貪食能を示した。培養後期にTNF-αとCD40リガンドを添加すると、CD80、CD86、HLA-ABC、HLA-DRの発現は亢進し、典型的な成熟Langerhans細胞の表現型を示した。成熟Langerhans細胞は、MHCクラスI拘束性の抗原ペプチドに特異的なCD8陽性細胞を活性化した。また、Th1タイプのCD4陽性細胞を誘導した。このような表現型および機能を示すヒトLangerhans細胞の培養系での生成はこれまで報告されていない。以上の研究成果は難治性造血器腫瘍である多発性骨髄腫などの免疫細胞療法の開発に発展的に寄与するものと思われる。

研究成果

• [雑誌論文] IL-4 and IL-10 synergistically inhibit survival of human blood monocytes supported by GM-CSF (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyashita H, et al.
  • 雑誌名: Int J Oncol 26 ページ: 731-735
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] IL-4 and IL-10 synergistically inhibit survival of human blood monocytes supported by GM-CSF. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyashita H, Katayama N, Fujieda A, Shibasaki T, Yamamura K, Sugimoto Y, Miyata E, Ohishi K, Nishii K, Masuya M, Shiku H
  • 雑誌名: IntJ Oncol 26・3 ページ: 731-735
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Reprogramming of human post, mitotic neutrophils into macrophages by growth factors (2004)
  • 著者名/発表者名: Araki H, et al.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 2973-2980
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Activities of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and interleukin-3 on monocytes (2004)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, et al.
  • 雑誌名: Am J Hematol 75 ページ: 179-189
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Upregulated production of IL-6, but not IL-10, by interferon-α induces SOCS3 expression and attenuates STAT1 phosphorylation in myeloma cells (2004)
  • 著者名/発表者名: Usui E, et al.
  • 雑誌名: Hematol J 5 ページ: 505-512
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Acute myeloid leukemia with t(8;21)(q22;q22) manifesting as granulocytic sarcoma in the rhinopharynx and external acoustic meatus at relapse after high-dose cytarabine : case report and review of the literature. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Y, Nishii K, Sakakura M, Araki H, Usui E, Lorenzo FV, Hoshino N, Miyashita H, Ohishi K, Katayama N, Shiku H
  • 雑誌名: Hematol J 5・1 ページ: 84-89
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Reprogramming of human postmitotic neutrophils into macrophages by growth factors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Araki H, Katayama N, Yamashita Y, Mano H, Fujieda A, Usui E, Mitani H, Ohishi K, Nishii K, Masuya M, Minami N, Nobori T, Shiku H
  • 雑誌名: Blood 103・8 ページ: 2973-2980
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Activities of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and interleukin-3 on monocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Katayama N, Ikuta Y, Mukai K, Fujieda A, Mitani H, Araki H, Miyashita H, Hoshino N, Nishikawa H, Nishii K, Minami N, Shiku H
  • 雑誌名: Am J Hematol 75・4 ページ: 179-189
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Fluorescent in situ hybridization analysis of Philadelphia chromosome-negative chronic myeloid leukemia with the bcr/abl fusion gene. (2004)
  • 著者名/発表者名: Monma F, Nishii K, Yamamori S, Hosokai N, Nakazaki T, Lorenzo FV, Usui E, Sakakura M, Miyashita H, Fujieda A, Ohishi K, Katayama N, Shiku H
  • 雑誌名: Int J Hematol 80・2 ページ: 155-158
  • NAID: 10013501757
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A case of chronic-phase chronic myelogenous leukemia with an abdominal hematopoietic tumor of leukemic clone origin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sakakura M, Ohishi K, Nomura K, Katayama N, Nishii K, Masuya M, Nakase K, Shiku H
  • 雑誌名: Am J Hematol 70・2 ページ: 167-170
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Upregulated production of IL-6, but not IL-10, by interferon-a induces SOCS3 expression and attenuates STAT1 phosphorylation in myeloma cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Usui E, Nishii K, Katayama N, Lorenzo FV, Chen F, Monma F, Otsuki T, Shiku H
  • 雑誌名: Hematol J 5・6 ページ: 505-512
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Characteristics of t(8;21) acute myeloid leukemia (AML) with additional chromosomal abnormality : concomitant trisomy 4 may constitute a distinctive subtype of t(8;21) (2003)
  • 著者名/発表者名: Nishii K, et al.
  • 雑誌名: Leukemia 17 ページ: 731-737
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Notch signaling in hematopoiesis (2003)
  • 著者名/発表者名: Ohishi K, et al.
  • 雑誌名: Semin Cell Dev Biol 14 ページ: 143-150
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Characteristics of t(8;21) acute myeloid leukemia(AML) with additional chromosomal abnormality : concomitant trisomy 4 may constitute a distinctive subtype of t(8;21) AML. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nishii K, Usui E, Katayama N, Lorenzo FV, Nakase K, Kobayashi T, Miwa H, Mizutani M, Tanaka I, Nasu K, Dohy H, Kyo T, Taniwaki M, Ueda T, Kita K, Shiku H
  • 雑誌名: Leukemia 17・4 ページ: 731-737
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Notch signaling in hematopoiesis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ohishi K, Katayama N, Shiku H, Varnum-Finney B, Bernstein ID
  • 雑誌名: Semin Cell Dev Biol 14・2 ページ: 143-150
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Characteristics of t(8;21) acute myeloid leukemia (AML) with additional chromosomal abnormality : concomitant trisomy 4 may constitute a distinctive subtype of t(8;21) AML (2003)
  • 著者名/発表者名: Nishii K, et al.
  • 雑誌名: Leukemia 17 ページ: 731-737
• [図書] 血液病学 (2005)
  • 著者名/発表者名: 片山直之, 珠玖 洋
  • 出版者: 文光堂(印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nishii K, et al.: "Characterization of t(8;21) acute myeloid leukemia (AML) with additional chromosomal abnormality : concomitant trisomy 4 may constitute a distinctive subtype of t(8;21) AML"Leukemia. 17・4. 731-737 (2003)
• [文献書誌] Ohishi K, et al.: "Notch signaling in hematopoiesis"Semin Cell Dev Biol. 14・2. 143-150 (2003)
• [文献書誌] Sugimoto Y, et al.: "Acute myeloid leukemia with t(8;21)(q22;q22) manifesting as granulocytic sarcoma in the rhinopharynx and external acoustic meatus at relapse after high-dose cytarabine : case report and review of the literature"Hematol J. 5・1. 84-89 (2004)
• [文献書誌] Araki H, et al.: "Reprogramming of human post, mitotic neutrophils into macrophages by growth factors"Blood. (印刷中). (2004)
• [文献書誌] Suzuki H, et al.: "Activities of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and interleukin-3 on monocytes"Am.J.Hematol. (印刷中). (2004)