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抗原提示細胞ターゲテイングと免疫寛容導入によるGVHD予防法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 15591007
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 血液内科学
研究機関九州大学 (2004)
岡山大学 (2003)

研究代表者

豊嶋 崇徳  九州大学, 大学病院, 助教授 (40284096)

研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2004年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2003年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
キーワードgraft-versus-host disease / α-galactosylceramide / NKT cell / hematopoietic stem cell transplantation / dendritic cells / IL-4 / Th2 / -galactosylceramide / NKT細胞 / GVHD / 造血幹細胞移植
研究概要

GVHD予防のための選択的抗原提示細胞標的療法の実現に向けて、まず標的とすべき細胞群の同定を行う必要があり、われわれの開発したマウスモデルの系を用いて実験を行った。その結果、レシピエント由来樹状細胞(DC)単独でGVHDを発症可能であることが示された。一方、ドナー由来DC、レシピエント由来B細胞単独ではGVHDは発症しなかった。これによりレシピエントDCがGVHD予防のための標的細胞であることが判明した。次に、免疫偏向と活性化T細胞アポトーシスなどの免疫学的機序を利用してin vivoでGVHDの制御が実現可能かどうか、マウス骨髄移植(BMT)モデルを用いて検討した。まず、合成NKTリガンドである、α-galactosylceramide(α-GarCer)を放射線照射後のレシピエントに投与し、そのIL-4産生能が保たれていることを確認した。次いで、BMTを実施し、直後にα-GarCer(100μg/kg)をレシピエントに投与した。移植後早期にレシピエントのリンパ節から分離したドナーT細胞のアロ抗原に対する反応は、NKTリガンド非投与群ではTh1応答性を示したのに対し、投与群ではTh2応答性を示した。これを反映し、投与群では非投与群に比し、血清中IFN-γとTNF-αの減少を認めた。これらの結果、NKTリガンド投与群において急性GVHDは抑制され、GVHD死亡率の劇的な改善がみられた。一方、レシピエントにNKT細胞の欠損したCD1d-/-マウスあるいはIL-4-/-マウスを使用した場合にはこの効果は見られず、レシピエントのNKT細胞のIL-4産生を介した反応であることが示唆された。また、STAT6^<-/->マウスをドナーにした場合にもNKTリガンド投与の効果はみられず、ドナーT細胞のTh2シフトがこのGVHD抑制効果に関与していることが示された。これらの結果から、新たなGVHD抑制法の臨床応用への可能性が示された。

報告書

(3件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2005 2004 2003 その他

すべて 雑誌論文 (12件) 図書 (1件) 文献書誌 (7件)

  • [雑誌論文] Stimulation of host NKT cells by synthetic glycolipid regulates acute graft-versus-host disease by inducing Th2 polarization of donor T cells2005

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto D, Asakura S, Miyake S, Yamamura T, Van Kaer L, Liu C, Tanimoto M, Teshima T
    • 雑誌名

      Journal of Immunology 174・1

      ページ: 551-556

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Stimulation of host NKT cells by synthetic glycolipid regulates acute graft-versus-host disease by inducing Th2 polarization of donor T cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto D, Asakura S, Miyake S, Yamamura T, Van Kaer L, Liu C, Tanimoto M, Teshima T
    • 雑誌名

      Journal of Immunology 174(1)

      ページ: 551-556

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Both perforin and Fas ligand are required for the regulation of alloreactive CD8+T cells during acute graft-versus-host disease.2005

    • 著者名/発表者名
      Maeda Y, Levy RB, Reddy P, Liu C, Clouthier SG, Teshima T, Ferrara JLM (equally contributing senior author)
    • 雑誌名

      Blood 105

      ページ: 2023-2027

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Host Dendritic cells alone are sufficient to initiate acute graft-versus-host disease2004

    • 著者名/発表者名
      Duffner U, Maeda Y, Cooke KR, Reddy P, Ordemann R, Liu C, Ferrara JLM, Teshima T
    • 雑誌名

      Journal of Immunology 172・12

      ページ: 7393-7398

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Host Dendritic cells alone aresufficient to initiate acute graft-versus-host disease.2004

    • 著者名/発表者名
      Duffner U, Maeda Y, Cooke KR, Reddy P, Ordemann R, Liu C, Ferrara JLML Teshima T
    • 雑誌名

      Journal of Immunology 172(12)

      ページ: 7393-7398

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Pathogenesis of acute and chronic graft-versus-host disease.2004

    • 著者名/発表者名
      Teshima T, Ferrara JLM
    • 雑誌名

      Clinical Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation 3rd Edition(Atkinson K, Champlin R, Ritz J, Fibbe W, Ljungman P, Brenner M(ed))(Cambridge University Press, Cambridge, United Kingdom)

      ページ: 227-246

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Host Dendritic cells alone are sufficient to initiate acute graft-versus-host disease2004

    • 著者名/発表者名
      Duffner U, Maeda Y, Cooke KR, Reddy P, Ordemann R, Liu C, Ferrara JL M, Teshima T
    • 雑誌名

      Journal of Immunology 172・12

      ページ: 7393-7398

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Role of CXCR3 induced donor T-cell migration in acute GVHD2003

    • 著者名/発表者名
      Duffner U, Lu B, Hildebrandt GC, Teshima T, Williams DL, Reddy P, Ordemann R, Clouthier SG, Lowler K, Liu C, Gerard C, Cooke KR, Ferrara JLM
    • 雑誌名

      Experimental Hematology 31・10

      ページ: 897-902

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Role of CXCR3 induced donor T-cell migration in acute GVHD.2003

    • 著者名/発表者名
      Duffner U, Lu B, Hildebrandt GC, Teshima T.Williams DL, Reddy P, Ordemann R, Clouthier SG, Lowler K, Liu C, Gerard C, Cooke KR, Ferrara JLM
    • 雑誌名

      Experimental Hematology 31(10)

      ページ: 897-902

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Role of CXCR3 induced donor T-cell migration in acute GVHD2003

    • 著者名/発表者名
      Duffiner U, Lu B, Hildebrandt GC, Teshima T, Williams DL, Reddy P, Ordemann R, Cloutheir SG, Lowler K, Liu C, Gerard C, Cooke KR, Ferrara JLM
    • 雑誌名

      Experimental Hematology 31・10

      ページ: 897-902

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Both perforin and Fas ligand are required for the regulation of alloreactive CD8+ T cells during acute graft-versus-host disease

    • 著者名/発表者名
      Maeda Y, Levy RB, Reddy P, Liu C, Clouthier SG, Teshima T, Ferrara JLM
    • 雑誌名

      Blood (online)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Both perforin and Fas ligand are required for the regulation of alloreactive CD8+ T cells during acute graft-versus-host disease

    • 著者名/発表者名
      Maeda Y, Levy RB, Reddy P, Liu C, Clouthier SG, Teshima T, Ferrara JL M
    • 雑誌名

      Blood online

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [図書] Clinical Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation- 3rd Edition2004

    • 著者名/発表者名
      Teshima T, Ferrara JLM
    • 総ページ数
      1968
    • 出版者
      Cambridge University Press
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ferrara JLM, Cooke KR, Teshima T: "The pathophysiology of acute graft-versus-host disease"International Journal of Hematology. 78. 181-187 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Teshima I, Reddy P, Liu C, Williams D, Cooke KR, Ferrara JLM: "Impaired thymnic negative selection causes autoinunune graft-versus-host disease"Blood. 102. 429-435 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ichiba T, Teshima T, Kuick R, Misek D, Liu C, Takada Y, Maeda Y, Reddy P, Williams D, Hanash S, Feriara JLM: "Early changes in gene expression profiles of hepatic GVHD uncovered by ologonucleotide mnicroarrays"Blood. 102. 763-771 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Clouthier SG, Cooke KR, Teshima T, Lowler KP, Liu C, Connolly K, Ferrara JLM: "Repifermin (Keratinocyte Growth Factor-2), reduces the severity of graft-versus-host disease while preserving a graft-versus-leukemia effect"Biol Blood Marrow Transplant. 9. 592-603 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Duffner U, Lu B, Hildebrandt GC, Teshima T, Williams DL, Reddy P, Ordemann R, Clouthier SG, Lowler K, Liu C, Gerard C, Cooke KR, Ferrara JLM: "Role of CXCR3 induced donor T-cell migration in acute GVHD"Experimental Hematology. 31. 897-902 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Reddy P, Teshima T, Fiildebrandt G, Williams DL, Liu C, Cooke KR, Ferrara JLM: "Pretreatment of donors with interleukin-18 attenuates acute graft-versus-host disease via STAT6 and preserves graft-versus-leukemia effects"Blood. 101. 2877-2885 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Teshima T, Ferrara JLM: "Clinical Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation-Third Edition"Cambridge University Press. 1968 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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