抗原提示細胞ターゲテイングと免疫寛容導入によるGVHD予防法の開発

• 研究課題/領域番号: 15591007
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 九州大学 (2004); 岡山大学 (2003)
• 研究代表者: 豊嶋 崇徳 九州大学, 大学病院, 助教授 (40284096)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2004年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 2003年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: graft-versus-host disease / α-galactosylceramide / NKT cell / hematopoietic stem cell transplantation / dendritic cells / IL-4 / Th2 / -galactosylceramide / NKT細胞 / GVHD / 造血幹細胞移植

研究概要

GVHD予防のための選択的抗原提示細胞標的療法の実現に向けて、まず標的とすべき細胞群の同定を行う必要があり、われわれの開発したマウスモデルの系を用いて実験を行った。その結果、レシピエント由来樹状細胞(DC)単独でGVHDを発症可能であることが示された。一方、ドナー由来DC、レシピエント由来B細胞単独ではGVHDは発症しなかった。これによりレシピエントDCがGVHD予防のための標的細胞であることが判明した。次に、免疫偏向と活性化T細胞アポトーシスなどの免疫学的機序を利用してin vivoでGVHDの制御が実現可能かどうか、マウス骨髄移植(BMT)モデルを用いて検討した。まず、合成NKTリガンドである、α-galactosylceramide(α-GarCer)を放射線照射後のレシピエントに投与し、そのIL-4産生能が保たれていることを確認した。次いで、BMTを実施し、直後にα-GarCer(100μg/kg)をレシピエントに投与した。移植後早期にレシピエントのリンパ節から分離したドナーT細胞のアロ抗原に対する反応は、NKTリガンド非投与群ではTh1応答性を示したのに対し、投与群ではTh2応答性を示した。これを反映し、投与群では非投与群に比し、血清中IFN-γとTNF-αの減少を認めた。これらの結果、NKTリガンド投与群において急性GVHDは抑制され、GVHD死亡率の劇的な改善がみられた。一方、レシピエントにNKT細胞の欠損したCD1d-/-マウスあるいはIL-4-/-マウスを使用した場合にはこの効果は見られず、レシピエントのNKT細胞のIL-4産生を介した反応であることが示唆された。また、STAT6^<-/->マウスをドナーにした場合にもNKTリガンド投与の効果はみられず、ドナーT細胞のTh2シフトがこのGVHD抑制効果に関与していることが示された。これらの結果から、新たなGVHD抑制法の臨床応用への可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Stimulation of host NKT cells by synthetic glycolipid regulates acute graft-versus-host disease by inducing Th2 polarization of donor T cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto D, Asakura S, Miyake S, Yamamura T, Van Kaer L, Liu C, Tanimoto M, Teshima T
  • 雑誌名: Journal of Immunology 174・1 ページ: 551-556
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Stimulation of host NKT cells by synthetic glycolipid regulates acute graft-versus-host disease by inducing Th2 polarization of donor T cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto D, Asakura S, Miyake S, Yamamura T, Van Kaer L, Liu C, Tanimoto M, Teshima T
  • 雑誌名: Journal of Immunology 174(1) ページ: 551-556
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Both perforin and Fas ligand are required for the regulation of alloreactive CD8+T cells during acute graft-versus-host disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Maeda Y, Levy RB, Reddy P, Liu C, Clouthier SG, Teshima T, Ferrara JLM (equally contributing senior author)
  • 雑誌名: Blood 105 ページ: 2023-2027
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Host Dendritic cells alone are sufficient to initiate acute graft-versus-host disease (2004)
  • 著者名/発表者名: Duffner U, Maeda Y, Cooke KR, Reddy P, Ordemann R, Liu C, Ferrara JLM, Teshima T
  • 雑誌名: Journal of Immunology 172・12 ページ: 7393-7398
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Host Dendritic cells alone aresufficient to initiate acute graft-versus-host disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Duffner U, Maeda Y, Cooke KR, Reddy P, Ordemann R, Liu C, Ferrara JLML Teshima T
  • 雑誌名: Journal of Immunology 172(12) ページ: 7393-7398
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pathogenesis of acute and chronic graft-versus-host disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Teshima T, Ferrara JLM
  • 雑誌名: Clinical Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation 3rd Edition(Atkinson K, Champlin R, Ritz J, Fibbe W, Ljungman P, Brenner M(ed))(Cambridge University Press, Cambridge, United Kingdom) ページ: 227-246
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Host Dendritic cells alone are sufficient to initiate acute graft-versus-host disease (2004)
  • 著者名/発表者名: Duffner U, Maeda Y, Cooke KR, Reddy P, Ordemann R, Liu C, Ferrara JL M, Teshima T
  • 雑誌名: Journal of Immunology 172・12 ページ: 7393-7398
• [雑誌論文] Role of CXCR3 induced donor T-cell migration in acute GVHD (2003)
  • 著者名/発表者名: Duffner U, Lu B, Hildebrandt GC, Teshima T, Williams DL, Reddy P, Ordemann R, Clouthier SG, Lowler K, Liu C, Gerard C, Cooke KR, Ferrara JLM
  • 雑誌名: Experimental Hematology 31・10 ページ: 897-902
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of CXCR3 induced donor T-cell migration in acute GVHD. (2003)
  • 著者名/発表者名: Duffner U, Lu B, Hildebrandt GC, Teshima T.Williams DL, Reddy P, Ordemann R, Clouthier SG, Lowler K, Liu C, Gerard C, Cooke KR, Ferrara JLM
  • 雑誌名: Experimental Hematology 31(10) ページ: 897-902
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of CXCR3 induced donor T-cell migration in acute GVHD (2003)
  • 著者名/発表者名: Duffiner U, Lu B, Hildebrandt GC, Teshima T, Williams DL, Reddy P, Ordemann R, Cloutheir SG, Lowler K, Liu C, Gerard C, Cooke KR, Ferrara JLM
  • 雑誌名: Experimental Hematology 31・10 ページ: 897-902
• [雑誌論文] Both perforin and Fas ligand are required for the regulation of alloreactive CD8+ T cells during acute graft-versus-host disease
  • 著者名/発表者名: Maeda Y, Levy RB, Reddy P, Liu C, Clouthier SG, Teshima T, Ferrara JLM
  • 雑誌名: Blood (online)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Both perforin and Fas ligand are required for the regulation of alloreactive CD8+ T cells during acute graft-versus-host disease
  • 著者名/発表者名: Maeda Y, Levy RB, Reddy P, Liu C, Clouthier SG, Teshima T, Ferrara JL M
  • 雑誌名: Blood online
• [図書] Clinical Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation- 3rd Edition (2004)
  • 著者名/発表者名: Teshima T, Ferrara JLM
  • 総ページ数: 1968
  • 出版者: Cambridge University Press
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ferrara JLM, Cooke KR, Teshima T: "The pathophysiology of acute graft-versus-host disease"International Journal of Hematology. 78. 181-187 (2003)
• [文献書誌] Teshima I, Reddy P, Liu C, Williams D, Cooke KR, Ferrara JLM: "Impaired thymnic negative selection causes autoinunune graft-versus-host disease"Blood. 102. 429-435 (2003)
• [文献書誌] Ichiba T, Teshima T, Kuick R, Misek D, Liu C, Takada Y, Maeda Y, Reddy P, Williams D, Hanash S, Feriara JLM: "Early changes in gene expression profiles of hepatic GVHD uncovered by ologonucleotide mnicroarrays"Blood. 102. 763-771 (2003)
• [文献書誌] Clouthier SG, Cooke KR, Teshima T, Lowler KP, Liu C, Connolly K, Ferrara JLM: "Repifermin (Keratinocyte Growth Factor-2), reduces the severity of graft-versus-host disease while preserving a graft-versus-leukemia effect"Biol Blood Marrow Transplant. 9. 592-603 (2003)
• [文献書誌] Duffner U, Lu B, Hildebrandt GC, Teshima T, Williams DL, Reddy P, Ordemann R, Clouthier SG, Lowler K, Liu C, Gerard C, Cooke KR, Ferrara JLM: "Role of CXCR3 induced donor T-cell migration in acute GVHD"Experimental Hematology. 31. 897-902 (2003)
• [文献書誌] Reddy P, Teshima T, Fiildebrandt G, Williams DL, Liu C, Cooke KR, Ferrara JLM: "Pretreatment of donors with interleukin-18 attenuates acute graft-versus-host disease via STAT6 and preserves graft-versus-leukemia effects"Blood. 101. 2877-2885 (2003)
• [文献書誌] Teshima T, Ferrara JLM: "Clinical Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation-Third Edition"Cambridge University Press. 1968 (2003)