プロトロンビンに対する自己抗体のエピトープおよび血栓原性の病態の解析

• 研究課題/領域番号: 15591041
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー・感染症内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 渥美 達也 北海道大学, 病院, 講師 (20301905)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2004年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 2003年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
• キーワード: プロトロンビン / ループスアンチコアグラント / 抗リン脂質抗体症候群 / 血栓症 / モノクローナル抗体 / トロンビン / ホスファチジルセリン

研究概要

報告者はこれまでに抗リン脂質抗体症候群(APS)と関連する自己抗体として、ホスファチジルセリン依存性抗プロトロンビン抗体(aPS/PT)が存在することを明らかにしてきた。aPS/PTはin vitroではいわゆる「ループスアンチコアグラント」として抗凝固にはたらくのに、患者体内では血栓傾向と相関することが最大のパラドックスである。モノクローナルaPS/PTである231Dは、APS患者のaPS/PT自己抗体とELISAで競合し、エピトープをシェアしていた。さらに231Dはホスファチジルセリン非依存性抗プロトロンビン抗体陰性、ウエスタンブロット陰性であり、APS患者にみられるaPS/PTのモデルであることを確認した。231Dを精製し、トロンビン生成に与える効果を検討した。その結果、プロトロンビナーゼの構成、すなわちVa因子やXa因子の存在条件によって231Dはトロンビン生成を亢進または抑制し、二相性の効果を示すことがあきらかとなった。ホスファチジルセリンに依存せずにプロトロンビンを認識するコントロール抗プロトロンビン抗体である51A6はトロンビン生成を常に抑制した。したがってこの二相性はaPS/PTのみにみられる特性で、おそらくエピトープの分布に依存した特異性と考える。すなわちある条件でのみトロンビン生成を亢進させるaPS/PTの特性は、in vitroと生体内でのaPS/PTの上記パラドックス、あるいはAPS患者が「常に」ではなく「あるとき」血栓をおこす現象をよく説明する。
さらに231Dがプロトロンビンの存在下で単球系セルラインに作用して組織因子のmRNAを誘導することも本年度の研究よりあきらかとなった。このように抗プロトロンビン自己抗体が血栓をおこす機序は複合的であり、さらなる詳細な検討を要すると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Antiprothrombin antibodies detected in two different assay systems : prevalence and clinical significance in systemic lupus erythematosus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bertolaccini ML, Atsumi T et al.
  • 雑誌名: Thromb Haemost 93 ページ: 289-297
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Antiprothrombin antibodies detected in two different assay systems : prevalence and clinical significance in systemic lupus erythematosus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bertolaccini ML, Atsumi T, Koike T, Hughes GRV, Khamashta MA.
  • 雑誌名: Thromb Haemost 93 ページ: 289-297
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Antiprothrombin antibodies deected in two different assay systems: prevalence and clinical significance in systemic lupus erythematosus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bertolaccini ML, Atsumi T et al.
  • 雑誌名: Thromb Haemost 93 ページ: 289-297
• [雑誌論文] Nicked beta2-glycoprotein 1 : A marker of cerebral infarct and a novel role in the negative feedback pathway of extrinsic fibrinolysis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Atsumi T et al.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 3766-3772
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Antiprothombin antibodies and the diagnosis of antiphospholipid syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Amengual O, Atsumi T, Koike T
  • 雑誌名: Clin Immunol 112 ページ: 144-149
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway mediates induction of the tissue factor gene in monocytes stimulated with human monoclonal anti-beta2 Glycoprotein I antibodies. (2004)
  • 著者名/発表者名: Bohgaki M, Atsumi T et al.
  • 雑誌名: Int Immunol 16 ページ: 1633-1641
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Antiprothrombin Antibodies : Are they worth assaying? (2004)
  • 著者名/発表者名: Atsumi T, Amengual O et al.
  • 雑誌名: Thromb Res 114 ページ: 533-538
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Phosphatidylserine-dependent antiprothrombin antibodies are not useful markers for high-risk women with recurrent miscarriages. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sugiura-Ogasawara M, Atsumi et al.
  • 雑誌名: Fertil Steril 82 ページ: 1440-1442
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nicked beta2-glycoprotein I : A marker of cerebral infarct and a novel role in the negative feedback pathway of extrinsic fibrinolysis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Atsumi T, Ieko M, Matsuura E, Kobayashi K, Inagaki J, Kato H, Tanaka H, Yamakado M, Akiuo M, Saitou H, Amasaki Y, Jodo S, Amengual O, Koike T.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 3766-3772
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Antiprothombin antibodies and the diagnosis of antiphospholipid syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Amengual O, Atsumi T, Koike T.
  • 雑誌名: Clin Immunol 112 ページ: 144-149
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway mediates induction of the tissue factor gene in monocytes stimulated with human monoclonal anti-beta2 Glycoprotein I antibodies. (2004)
  • 著者名/発表者名: Bohgaki M, Atsumi T, Yamashita Y, Yasuda S, Sakai Y Furusaki A, Bohgaki T, Amengual O, Amasaki Y, Koike T.
  • 雑誌名: Int Immunol 16 ページ: 1633-1641
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Phosphatidylserine-dependent antiprothrombin antibodies are not useful markers for high-risk women with recurrent miscarriages. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sugiura-Ogasawara M, Atsumi T, Ozaki Y, Koike T, Suzumori K.
  • 雑誌名: Fertil Steril 82 ページ: 1440-1442
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Immunology of antiphospholipid antibodies and co-factors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Atsumi T, Matsuura E, Koike T.
  • 雑誌名: Systemic Lupus Erythematosus 4th edition. (Lanita RG, editor.)(San Diego Academic Press) ページ: 1081-1105
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Nicked beta2-glycoprotein I:A marker of cerebral infarct and a novel role in the negative feedback pathway of extrinsic fibrinolysis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Atsumi T et al.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 3766-3772
• [雑誌論文] Antiprothrombin Antibodies : Are they worth assaying ? (2004)
  • 著者名/発表者名: Atsumi T, Amengual O et al.
  • 雑誌名: Thromb Res 114 ページ: 533-538
• [雑誌論文] Phosphatidylserine-dependent antiprothrombin antibodies are not useful markers for high-risk women with recurrent miscarriages. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sugiura-Ogasawara M, Atsumi T et al.
  • 雑誌名: Fertil Steril 82 ページ: 1440-1442
• [雑誌論文] Antiprothrombin Antibodies : Are they worth assaying?
  • 著者名/発表者名: Atsumi T, Amengual O, Yasuda S, Koike T.
  • 雑誌名: Thromb Res 114 ページ: 533-538
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Immunology of antiphospholipid antibodies and co-factors. In Systemic Lupus Erythematosus 4th edition. (Lahita RG, editor.) (2004)
  • 著者名/発表者名: Atsumi T, Matsuura, E, Koike T.
  • 総ページ数: 1343
  • 出版者: San Diego : Academic Press
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Immunology of antiphospholipid antibodies and co-factors. In : Lahita RG, editor. Systemic Lupus Erythematosus 4th edition (2004)
  • 著者名/発表者名: Atsumi T, Matsuura E, Koike T.
  • 総ページ数: 1343
  • 出版者: San Diego : Academic Press
• [文献書誌] Amengual O, Atsumi T, Koike T: "Specificities, properties and clinical significance of antiprothrombin antibodies."Arthritis Rheum. 48. 886-895 (2003)
• [文献書誌] Amengual O, Atsumi T, Khamashta MA.: "Tissue factor in antiphospholipid syndrome : Shifting the focus from coagulation to endothelium."Rheumatol. 42. 1029-1031 (2003)
• [文献書誌] Sakai Y, Atsumi T, Itoh T, Koike T.: "Uveitis, pancarditis, haemophagocytosis, and abdominal masses."Lancet. 361. 834 (2003)
• [文献書誌] Yamada H, Atsumi T, Kato EH, Shimada S, Morikawa M et al.: "Prevalence of diverse antiphospholipid antibodies in women with recurrent spontaneous abortion."Fertil Steril. 80. 1276-1278 (2003)
• [文献書誌] Li N, Nakamura K, Jiang Y, Tsurui H, Matsuoka S, Abe M, Ohtsuji M, Nishimura H, Kato K, Kawai T, Atsumi T et al.: "Gain-of-function polymorphism in mouse and human Ltk : implications for the pathogenesis of systemic lupus erythematosus."Hum Mol Genet. 13. 171-179 (2004)
• [文献書誌] Yasuda S, Atsumi t, Ieko M et al.: "Nicked beta2-glycoprotein I : A marker of cerebral infarct and a novel role in the negative feedback pathway of extrinsic fibrinolysis."Blood. (in press).
• [文献書誌] 渥美達也: "3章.抗リン脂質抗体症候群"リウマチ・膠原病診療チェックリスト(三森経世編)(文光堂). 264-270 (2004)