成長ホルモンのLife Spanに及ぼす影響の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15591078
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 藤枝 憲二 旭川医科大学, 医学部, 教授 (60173407)
• 研究分担者: 中江 淳 旭川医科大学, 医学部, 講師 (00344573)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2004年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円); 2003年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
• キーワード: 寿命 / 成長ホルモン / インスリン / フォークヘッド転写因子 / IGF

研究概要

成長ホルモンのLife Spanに及ぼす影響の分子機構を解明するため、寿命の延長を呈する成長ホルモン受容体欠損マウス(Ghr-/-マウス)と成長ホルモン受容体欠損でフォークヘッド転写因子Foxo1ヘテロ欠損マウス(Ghr-/-Foxo1+/-マウス)を比較することにより成長ホルモン作用の欠如における延命効果において、Foxo1がその下流にあるかどうか解析することを試みた。まず、本マウスの基本的な性状を確認する目的で成長と糖代謝について検討した。
成長について解析するため体重を比較したところGhr-/-マウスに対してGhr-/-Foxo1+/-マウスは、有意な体重増加を示し、成長ホルモン欠損マウスのインスリン様成長因子低下に伴う成長障害にFoxo1が関与している可能性を示唆した。
次に糖代謝を比較した。絶食時の血糖値を経時的(2,4,6か月齢)に測定したところ雄ではGhr-/-マウスに対してGhr-/-Foxo1+/-マウスは、2か月齢において若干ではあるが有意に低い値を示し、他の月齢においても平均値は若干低かったが、雌においてはほぼ同等の値を示した。また、6ヵ月齢での摂食時の血糖値は、Ghr-/-マウス、Ghr-/-Foxo1+/-マウス間には雌雄ともに違いが見られなかった。しかし、血漿インスリン濃度は、雄ではGhr-/-Foxo1+/-マウスの方が有意に低くインスリン感受性が亢進していたが、雌ではほぼ同等の値を示した。この結果は、Foxo1のヘテロ欠損がおよぼすインスリン感受性亢進作用に雌雄差があることを示した。
今回の研究で確認された、Ghr-/-とGhr-/-Foxo1+/-マウスとの違い(体重増加と雄におけるインスリン感受性の亢進)が加齢によりどうなるのか、または、寿命に及ぼす影響については、マウスの寿命が数年と長いため、今後の検討課題である。

研究成果

• [雑誌論文] Studies of very severe short stature with severe GH deficiency : From the data registered with the foundation for growth science. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hanew K, Tachibana K, Yokoya S, Fujieda K, Tanaka T, Igarashi Y, Shimatsu A, Tanaka H, Tanizawa T, Teramoto A, Nishi Y, Hassegawa Y, Hizuka N, Hirano T, Fujita K
  • 雑誌名: Endocrine Journal 52(1) ページ: 37-43
  • NAID: 10014483577
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Studies of Very Severe Short Stature with Severe GH Deficiency : From the Data registered with the Foundation for Growth Science (2005)
  • 著者名/発表者名: Kunihiko Hanew
  • 雑誌名: Endocrine Journal 52(1) ページ: 37-43
• [雑誌論文] Studies of very short stature with severe GH deficiency : From the data registered with the foundation for growth science (2004)
  • 著者名/発表者名: Hanew K, Fujieda K, et al.
  • 雑誌名: Endocrine J 52 ページ: 37-43
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sporadic heterozygous frameshift mutation of HESX1 causing pituitqary and optic nerve hypoplasia and combined pituitary hormone deficiency in a Japanese patient (2003)
  • 著者名/発表者名: Tajima T, Fujieda K, et al.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 88 ページ: 45-50
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A case of achodroplasia associated with cervicomedullary junction compression (2003)
  • 著者名/発表者名: Takezaki T, Fujieda K et al.
  • 雑誌名: Clin Pediatr Endocrinol 12 ページ: 39-42
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A male patient with severe growth retardation, immunodeficiency and diabetes mellitus : A new syndrome (2003)
  • 著者名/発表者名: Ueda O, Fujieda K, et al.
  • 雑誌名: Clin Pediatr Endocrinol 12(Suppl20) ページ: 47-49
  • NAID: 110002984773
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of insulin-like growth factor-dependent myoblast differentiation by Foxoforkhead transcription factors (2003)
  • 著者名/発表者名: Hribal ML, Nakae J, et al.
  • 雑誌名: J Cell Biol 162 ページ: 535-541
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 内分泌疾患原因遺伝子の解明-成長に関わる遺伝子とその異常 (2003)
  • 著者名/発表者名: 藤枝憲二
  • 雑誌名: 医学の歩み 206 ページ: 572-578
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sporadic heterozygous frameshift mutation of HESX1 causing pituitary and optic nerve hypoplasia and combined pituitary hormone deficiency in a Japanese patient. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tajima T, Hattori T, Nakajima T, Okuhara K, Sato K, Abe S, Nakae J, Fujieda K
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 88 ページ: 45-50
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A case of achondroplasia associated with cervicomedullary-junction compression. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takezaki T, Nakai S, Tajima T, Okuhara K, Satoh K, Iwasaki Y, Fujieda K
  • 雑誌名: Clin Pediatr Endocrinol 12 ページ: 39-42
  • NAID: 130004430925
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A male patient with severe growth retardation, immunodeficiency and diabetes mellitus : a new syndrome? (2003)
  • 著者名/発表者名: Ueda O, Fujine M, Mukai T, Ito Y, Fujieda K
  • 雑誌名: Clin Pediatr Endocrinol 12(Suppl 20) ページ: 47-49
  • NAID: 110002984773
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of insulin-like growth factor-dependent myoblast differentiation by Foxo forkhead transcription factors. (2003)
  • 著者名/発表者名: M L Hribal, Nakae J, Kitamura T, J R Shutter, D Accili
  • 雑誌名: J Cell Biol 62(4) ページ: 535-541
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Marta L.Hribal: "Regulation of insulin-like growth factor-dependent myoblast differentiation by Foxo forkhead transcription factors"The Journal of Cell Biology. 162(4). 535-541 (2003)
• [文献書誌] Takezaki T: "A case of achondroplasia and associated with cervicomedullary-junction compression"Clin Pediatr Endocrinol.. 12. 39-42 (2003)
• [文献書誌] Tajima T: "Sporadic heterozygous frameshift mutation of HESX1 causing pituitary and optic nerve hypoplasia and combined pituitary hormone deficiency in a Japanese patient"J Clin Endocrinol Metab.. 88. 45-50 (2003)
• [文献書誌] Ueda O: "A male patient with growth retardation, immunodeficiency and diabetes mellitus : A new syndrome"Clin Pediatr Endocrinol.. 12(Supl20). 47-49 (2003)