腎機能障害を伴う遺伝性尿酸輸送異常症の原因遺伝子の解明

• 研究課題/領域番号: 15591089
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 関根 孝司 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (50255402)
• 研究分担者: 五十嵐 隆 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (70151256) ; 薦田 房子 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50107603)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,700千円 (直接経費: 3,700千円); 2004年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2003年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
• キーワード: 腎性低尿酸血症 / 運動後急性腎不全 / 尿酸トランスポーター / hURAT1 / 遺伝子変異 / 遺伝子異変 / 急性腎不全

研究概要

2002年に共同研究者らとともに同定に成功した尿酸トランスポーター(hURAT1:human uric acid transporter 1)(Nature417(6887):447-452,2002)の変異の有無を、血縁関係のない本邦の特発性腎性低尿酸血症の8家系および、韓国の2家系において解析した。
【方法】特発性腎性低尿酸血症の患者およびその家族より文書によるinformed consentを取得後、末梢血よりゲノムDNAを抽出し、hURAT1遺伝子(SLC22Al2)の全エクソンおよびエクソンーイントロン近傍をPCR-ダイレクトシークエンス法にて解析した。
【結果】患者の血清尿酸値は全て1.0mg/dl以下であり、4人では運動後急性腎不全を発症していた。本邦の8人の患者中5人の患者にSLC22Al2にnonsense mutation(W258X)をホモ接合体で認めた。1家系の患者ではW258X/T218Mという複合ヘテロ接合体を認めた。残る2家系ではhURAT1遺伝子には変異をみとめなかった。W258X変異をヘテロ接合体で有する家族のメンバーも血清尿酸値は比較的低値であった(平均血清尿酸値2.7mg/dl)。本邦正常ボランティア145名にはW258X変異は認められなかった。
韓国の2家系においてもSLC22Al2に変異を見出した。1家系ではW258Xをホモ接合体で有し、もう1家系ではW258X/R477Hという複合ヘテロ接合体を認め、韓国においてもhURAT1が腎性低尿酸血症の主たる責任遺伝子であることが明らかになった。
2年間の研究は腎性低尿酸血症における尿酸トランスポーターhURAT1の病因的意義を明らかにしたのみならず、不明の点が多かった尿細管における尿酸輸送機序の理解を進めた。

研究成果

• [雑誌論文] A Familial Case of Multicystic Dysplastic Kidney. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sekine T, et al.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional Characterization of LMX1B Mutations Associated with Nail-Patella Syndrome (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato U, Sekine T, et al.
  • 雑誌名: Ped Res (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A Familial Case of Multicystic Dysplastic ---- (2005)
  • 著者名/発表者名: Sekine T, et al.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol. (in press)
• [雑誌論文] Molecular and clinical studies of Dent's disease in Japan : biochemical examination and renal ultrasonography do not predict predict carrier state. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama T, Sekine T, et al.
  • 雑誌名: Clin Nephrol. 61(4) ページ: 231-237
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The W258X mutation in SLC22A12 is the predominant cause of Japanese renal hypouricemia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Komoda F, Sekine T, et al.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol. 19(7) ページ: 728-733
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mutational and functional analysis of SLC4A4 in a patient with proximal renal tubular acidosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Inatomi N, Sekine T, et al.
  • 雑誌名: Pflugers Arch. 448(4) ページ: 438-444
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The multispecific organic anion transporter family (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki H, Sekine T, et al.
  • 雑誌名: Trends Pharmacol Sci 25 ページ: 654-662
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular and clinical studies of Dent's disease in Japan : biochemical examination and renal ultrasonography do not predict carrier state. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama T, Awazu M, Oikawa T, Inatomi J, Sekine T, Igarashi T.
  • 雑誌名: Clin Nephrol. 61(4) ページ: 231-237
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The W258X mutation in SLC22A12 is the predominant cause of Japanese renal hypouricemia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Komoda F, Sekine T, Inatomi J, Enomoto A, Endou H, Ota T, Matsuyama T, Ogata T, Ikeda M, Awazu M, Muroya K, Kamimaki I, Igarashi T.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol. 19(7) ページ: 728-733
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mutational and functional analysis of SLC4A4 in a patient with proximal renal tubular acidosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Inatomi J, Horita S, Braverman N, Sekine T, Yamada H, Suzuki Y, Kawahara K, Moriyama N, Kudo A, Kawakami H, Shimadzu M, Endou H, Fujita T, Seki G, Igarashi T.
  • 雑誌名: Pflugers Arch. 448(4) ページ: 438-444
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The multispecific organic anion transporter family : properties and pharmacological significance. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki H, Sekine T, Endou H.
  • 雑誌名: Trends Pharmacol Sci 25 ページ: 654-662
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molccular and clinical studies of Dent's disease ---- (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama T, Sekine T. cl al.
  • 雑誌名: Clin Nephrol. 61(4) ページ: 231-237
• [雑誌論文] The W258X mutation in SLC22A12 is the predominant ---- (2004)
  • 著者名/発表者名: Komoda F, Sekine T, et al.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 19(7) ページ: 728-733
• [雑誌論文] Mutational and functional analysis ---- (2004)
  • 著者名/発表者名: Inatomi N, Sekine T, et al.
  • 雑誌名: Pflugers Arch. 448(4) ページ: 438-444
• [雑誌論文] A Familial Case of Multicystic Dysplastic Kidney
  • 著者名/発表者名: Sekine T, Namai T, Yanagisawa A, Shirahama H, Tashiro Y, Terahara M, Nagata M, Harita H, Fukuoka U, Inatomi J, Igarashi T
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functional Characterization of LMX1B Mutations Associated with Nail-Patella Syndrome
  • 著者名/発表者名: Sato U, Kitanaka Sekine T, Takahashi S, Ashida A, Igarashi T.
  • 雑誌名: Ped Res (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Komoda F, Sekine T, et al.: "W258X in SLC22A12 is the predominant cause of Japanese renal hypouricemia"Pedatric Nephrol. (in press). (2004)
• [文献書誌] Matsuyama T, Sekine T, et al.: "Molecular and clinical studies of Dent's disease in Japan : biochemical and renal ultrasonography do not predict carrier state"Clin Nephrol. (in press). (2004)
• [文献書誌] Inatomi J, Sekine T, et al.: "Mutational and functional analysis of SLC4A4 in a patient with proximal renal tubular acidosis"European Journal of Physiology. (in press). (2004)