遺伝性ペルオキシソーム欠損症の発症に温度が関わる機序を解明する

• 研究課題/領域番号: 15591100
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 下澤 伸行 岐阜大学, 生命科学総合実験センター, 教授 (00240797)
• 研究分担者: 加藤 善一郎 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (90303502)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2004年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 2003年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: ペルオキシソーム病 / 温度感受性 / タンパク質相互作用 / モデルマウス / 立体構造 / タンパク質細胞内輸送

研究概要

ペルオキシソーム欠損症は神経症状を中心に重篤な障害を呈する常染色体劣性の遺伝性疾患で、一部の患者細胞では温度感受性を有するものがあり、臨床的にも発熱とともに発熱症または重症化する極めて興味深い現象を呈している。本研究者らは本症の病因、病態、温度感受性現象の解明にむけて、患者細胞やマウスを対象にして遺伝子や蛋白、神経病理学的手法を用いて平成15,16年度の2年間に以下の成果を挙げたので報告する。
1.日本国内の全ペルオキシソーム欠損症患者を遺伝子レベルで網羅的に解析し、発症頻度、国内分布および創始者効果を持つ2つの日本人共通変異の存在を明らかにした。
2.ペルオキシソーム欠損症で13番目の新規相補性群の存在とその異常がPEX14遺伝子の異常によることを明らかにした。
3.ペルオキシソームタンパクの輸送に関わるPex13とPex14の相互作用の解析によりそれぞれのSH3ドメインとPXXP部位が結合し、温度感受性を有する患者の変異ペプチドではその結合が温度依存性に変化することを明らかにした。
4.プロテオソーム解析により新規ペルオキシソームタンパクLONプロテアーゼをクローニングし、その細胞内局在と機能について明らかにした。
5.発達過程のマウスの小脳を用いて神経細胞におけるペルオキシソームの局在を検討することによりペルオキシソームの神経発生に関わる機序を検討した。

研究成果

• [雑誌論文] Baicalein 5,6,7-trimethylether, a flavonoid derivative, stimulates fatty acid b-oxidation in skin fibroblasts of X-linked adrenoleukodystrophy (2005)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Shimozawa N et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett 579 ページ: 409-414
• [雑誌論文] Proteomic analysis of rat liver peroxisome : Presence of peroxisome-specific isozyme of Ion protease (2004)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi M, Shimozawa N et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 421-428
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Peroxisomal localization in the developing mouse cerebellum : Implications for neuronal abnormalities related to deficiencies in peroxisomes (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagase T, Shimozawa N et al.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 1671 ページ: 26-33
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of a new complementation group of the peroxisome biogenesis disorders and PEX 14 as the mutated gene (2004)
  • 著者名/発表者名: N Shimozawa et al.
  • 雑誌名: Hum Mutat 23 ページ: 552-558
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Proteomic analysis of rat liver peroxisome : Presence of peroxisome-specific isozyme of Ion protease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi M, Hatano N, Yokota S, Shimozawa N, Imanaka T, Taniguchi H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 279(1) ページ: 421-428
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Peroxisomal localization in the developing mouse cerebellum : Implications for neuronal abnormalities related to deficiencies in peroxisomes (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagase T, Shimozawa N, Takemoto Y, Suzuki Y, Komori M, Kondo N
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 1671(1-3) ページ: 26-33
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of a New Complementation Group of the Peroxisome Biogenesis Disorders and PEX14 as the Mutated Gene (2004)
  • 著者名/発表者名: N Shimozawa, T Tsukamoto, T Nagase, Y Takemoto, N Koyama, Y Suzuki, M Komori, T Osumi, G Jeannette, RJA Wanders, N Kondo
  • 雑誌名: Hum Mutat. 23(6) ページ: 552-558
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Proteomic analysis of rat liver proxisome : presence of peroxisome-specific isozyme of Ion protease (2004)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi M, Shimozawa N et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 421-428
• [雑誌論文] Novel mutations in the PEX2 gene of four unrelated patients with a peroxisome biogenesis disorders (2004)
  • 著者名/発表者名: J Gootjes, N Shimozawa et al.
  • 雑誌名: Pediatr Res 55 ページ: 431-436
• [雑誌論文] Peroxisome localization in the developing mouse cerebellum : Implications for neuronal abnormalities related to deficiencies in peroxisomes (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagase T, Shimozawa N et al.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 1671 ページ: 26-33
• [雑誌論文] Identification of a new complementation group of the peroxisome biogenesis disorders and PEX14 as the mutated gene (2004)
  • 著者名/発表者名: N Shimozawa et al.
  • 雑誌名: Hum Mutat 23 ページ: 552-558
• [雑誌論文] Genetic heterogeneity of peroxisome biogenesis disorders among Japanese patients : Evidence for a founder haplotype for the most common PEX 10 gene mutation (2003)
  • 著者名/発表者名: N.Shimozawa et al.
  • 雑誌名: Am J Med Genet 120A ページ: 40-43
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mutations in novel peroxin gene PEX 26 that cause peroxisome-biogenesis disorders of complementation group 8 provide a genotype-phenotype correlation (2003)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto N, Shimozawa N et al.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 73 ページ: 233-246
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Genetic heterogeneity in Japanese patients with peroxisome biogenesis disorders and evidence for a founder haplotype for the most common mutation in PEX10 gene. In : Roels F, Baes M, De Bie S eds. Peroxisomal Disorders and Regulation of Genes (2003)
  • 著者名/発表者名: Shimozawa N, Nagase T, Takemoto Y, Suzuki Y, Kondo N.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol (Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York) 544 ページ: 71-71
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Genetic Heterogeneity of Peroxisome Biogenesis Disorders Among Japanese Patients : Evidence for a Founder Haplotype for the Most Common PEX10 Gene Mutation. (2003)
  • 著者名/発表者名: N Shimozawa, T Nagase, Y Takemoto, T Ohura, Y Suzuki, N Kondo.
  • 雑誌名: Am J Med Genet 120A ページ: 40-43
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mutations in Novel Peroxin Gene PEX26 That Cause Peroxisome-Biogenesis Disorders of Complementation Group 8 Provide a Genotype-Phenotype Correlation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto N, Tamura S, Furuki S, Miyata N, Moser A, Shimozawa N, Moser HW, Suzuki Y, Kondo N, Fujiki Y
  • 雑誌名: Am J Hum Genet. 73(2) ページ: 233-246
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular Mechanism of a Temperature Sensitive Phenotype in Peroxisomal Biogenesis Disorders
  • 著者名/発表者名: K Hashimoto, N Shimozawa et al.
  • 雑誌名: Pediatr Res (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular Mechanism of a Temperature-Sensitive Phenotype in Peroxisomal Biogenesis Disorder
  • 著者名/発表者名: K Hashimoto, Z Kato, T Nagase, N Shimozawa, K Kuwata, K Omoya, A Li, E Matsukuma, Y Yamamoto, H Ohnishi, H Tochio, M Shirakawa, Y Suzuki, RJA Wanders, N Kondo.
  • 雑誌名: Pediatr Res (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular mechanism of a temperature-sensitive phenotype in peroxisome biogenesis disorder
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K, Shimozawa N et al.
  • 雑誌名: Pediatr Res (in press)
• [図書] Peroxisomal Disorders and Regulation of Genes (2003)
  • 著者名/発表者名: Shimozawa N et al.: In Roels F et al.
  • 総ページ数: 429
  • 出版者: Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] N.Shimozawa et al.: "Identification of a new complementation group of the peroxisome biogenesis disorders and PEX14 as the mutated gene"Human Mutation. (in press).
• [文献書誌] T.Nagase, N.Shimozawa et al.: "Peroxisomal localization in the developing mouse cerebellum : Implications for heuronal abnormalities related to deficiencies in peroxisomes"Biochim Biophys Acta. (in press).
• [文献書誌] J.Gootjes, N.Shimozawa et al.: "Novel Mutations in the PEX2 Gene of Four Unrelated Patients with a Peroxisome Biogenesis Disorders"Pediatr Res. (in press).
• [文献書誌] Kikuchi M, Shimozawa N et al.: "Proteomic analysis of rat liver proxisome : presence of peroxisome-specific isozyme of Ion protease"J Biol Chem. 279(1). 421-428 (2004)
• [文献書誌] N.Shimozawa et al.: "Genetic heterogeneity of peroxisome biogenesis disorders among Japanese patients evidence for a founder haplotype for the most common PEX10 gene mutation"Am J Med Genet. 120A. 40-43 (2003)
• [文献書誌] Matsumoto N, Shimozawa N et al.: "Mutations in novel peroxin gene PEX26 that cause peroxisome-biogenesis disorders of complementation group 8 provide a genotype-phenotype correlation"Am J Hum Genet. 73(2). 233-246 (2003)