精神疾患とセロトニン受容体遺伝子多型の分子病態解明

• 研究課題/領域番号: 15591245
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 藤田保健衛生大学
• 研究代表者: 岩田 仲生 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (60312112)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2004年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2003年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: 統合失調症 / 関連解析 / セロトニン受容体 / GABA受容体 / 連鎖不平衡

研究概要

(1)検体の収集:統合失調症は約800名、双極性障害は200名の収集を行った。共同研究施設との連携で統合失調症は1000名以上、双極性障害についても500名以上のサンプルが収集され十分な数に至った。Family-basedの解析が行えるよう、患者及び両親のtriadも約100組収集した。薬剤反応性の評価は非定型抗精神病薬リスペリドンの反応性について約100例、SSRIフルボキサミンの反応性についても約100名の収集を行った。
(2)神経伝達物質受容体遺伝子多型検索と同定:変異検索・同定については既知の5-HT受容体全てのサブタイプについて完了した。GABA受容体遺伝子について5番染色体クラスタでの1Mbを網羅的に検索できる方法を確立した。
(3)上記から得られた変異を用いて日本人集団での該当領域での詳細な連鎖不平衡地図を作製した。この情報をもとに統合失調症、双極性障害、覚醒剤精神病患者での連鎖不平衡関連解析を行った。この中でGABA受容体α1サブユニットと統合失調症の関連を見出した。真の疾患感受性変異同定とその病態生理解明に向けて今後も検討を加えていく。
(4)統合失調症との関連が報告されている候補遺伝子アプローチとしては、SLC1A2、TNF-α、AKT1、NGR1、BDNF、dysbindin、chimerin 2、ZDHHC8について我々のサンプルを用いて再検討した結果、NRG1とTNF-αについては日本人統合失調症患者との関連は否定的であったが、AKT1、chimerin 2についてはH統合失調症患者との有意な関連を見いだした。
(5)覚醒剤使用障害患者での関連遺伝子検索では基礎研究グループから提案されたメタアンフェタミン依存に関与する遺伝子群を網羅的に検索した。この中でErbB1との関連を示唆する結果を得たので今後さらに検討を加えていく。

研究成果

• [雑誌論文] Haplotype-based localization of an alcohol dependence gene to the 5q34 ・-aminobutyric acid type A gene cluste (2005)
  • 著者名/発表者名: Radel M, Vallejo RL, Iwata N, et al.
  • 雑誌名: Arch Gen Psychiatry 62(1) ページ: 47-55
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] No association was found between a functional SNP in ZDHHC8 and schizophrenia in a Japanese case-control population (2005)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Ikeda M, Iwata N, et al.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 374(1) ページ: 21-24
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A nonsynonymous polymorphism in the human fatty acid amide hydrolase gene did not associate with either methamphetamine dependence or schizophrenia (2005)
  • 著者名/発表者名: Morita Y, Ujike H, Tanaka Y, et al.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 376(3) ページ: 182-187
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] No association of GSK3beta gene (GSK3B) with Japanese schizophrenia (2005)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Iwata N, et al.
  • 雑誌名: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 134(1) ページ: 90-92
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Haplotype association between GABA(A) receptor gamma2 subunit gene (GABRG2) and methamphetamine use disorder (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama T, Ikeda M, Iwata N, et al.
  • 雑誌名: Pharmacogenomics J 5(2) ページ: 89-95
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A missense polymorphism (H204R) of a Rho GTPase-activating protein, the chimerin 2 gene, is associated with schizophrenia in men. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, Yoshida M, et al.
  • 雑誌名: Schizophrenia Research 73(2-3) ページ: 383-385
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Haplotype-based localization of an alcohol dependence gene to the 5q34 γ-aminobutyric acid type A gene cluster. (2005)
  • 著者名/発表者名: Radel M, Vallejo RL, Iwata N, Aragon R, Long JC, Virkkunen M, Goldman D
  • 雑誌名: Arch Gen Psychiatry. 62(1) ページ: 47-55
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] No association was found between a functional SNP in ZDHHC8 and schizophrenia in a Japanese case-control population. (2005)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Ikeda M, Iwata N, Suzuki T, Kitajima T, Yamanouchi Y, Kinoshita Y, Takahashi N, Inada T, Ozaki N
  • 雑誌名: Neurosci Lett 374(1) ページ: 21-24
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A non synonymous polymorphism in the human fatty acid amide hydrolase gene did not associate with either methamphetamine dependence or schizophrenia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Morita Y, Ujike H, Tanaka Y, Uchida N, Nomura A, Ohtani K, Kishimoto M, Morio A, Imamura T, Sakai A, Inada T, Harano M, Komiyamma T, Yamada M, Sekine Y, Iwata N, Iyo M, Sora I, Ozaki N, Kuroda S
  • 雑誌名: Neurosci Lett 376(3) ページ: 182-187
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] No association of GSK3beta gene (GSK3B) with Japanese schizophrenia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Iwata N, Suzuki T, Kitajima T, Yamanouchi Y, Kinoshita Y, Ozaki N
  • 雑誌名: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A functional glutathione S-transferase P1 gene polymorphism is associated with methamphetamine -induced psychosis in Japanese population. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto T, Hashimoto K, Matsuzawa D, Shimizu E, Sekine Y, Inada T, Ozaki N, Iwata N, Harano M, Komiyama T, Yamada M, Sora I, Ujike H, Iyo M
  • 雑誌名: Am J Med Genet ; B Neuropsychiatr Genet
  • NAID: 120002311901
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association study of the frizzled-3 (FZD3) gene with schizophrenia and mood disorders. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, Suzuki T, Iwata N, Yamanouchi Y, Kitajima T, Kosuga A, Tatsumi M, Ozaki N, Kamijima K, Kunugi H
  • 雑誌名: J Neural Transm 112(2) ページ: 303-307
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A missense polymorphism (H204R) of a Rho GTPase-activating protein, the chimerin 2 gene, is associated with schizophrenia in men (2005)
  • 著者名/発表者名: Iashimoto R, Yoshida M, Ozaki N, Yamanouchi Y, Iwata N, Suzuki T, Kitajima T, Tatsumi M, Kamijima K, Kunugi H
  • 雑誌名: chizophr Res 73(2-3) ページ: 383-385
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Haplotype-based localization of an alcohol dependence gene to the 5q34 γ-aminobutyric acid type A gene cluster (2005)
  • 著者名/発表者名: Radel M, Vallejo RL, Iwata N et al.
  • 雑誌名: Arch Gen Psychiatry 62(1) ページ: 47-55
• [雑誌論文] A nonsynonymous polymorphism in the human fatty acid amide hydrolase gene did not associate with either methamphetamine dependence or schizophrenia (2005)
  • 著者名/発表者名: Morita Y, Ujike H, Tanaka Y et al.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 376(3) ページ: 182-187
• [雑誌論文] Association of AKT1 with schizophrenia confirmed in a Japanese population (2004)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Iwata N, et al.
  • 雑誌名: Biol Psychiatry 56(9) ページ: 698-700
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] No Association Is Found between the Candidate Genes of t-PA/Plasminogen System and Japanese Methamphetamine-Related Disorder (2004)
  • 著者名/発表者名: Iwata N, Inada T, et al.
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci 1025 ページ: 34-38
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] No association with the neuregulin 1 haplotype to Japanese schizophrenia (2004)
  • 著者名/発表者名: Iwata N, Suzuki T et al.
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 9 ページ: 126-127
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Association analysis of the -308G > A promoter polymorphism of the tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) gene in Japanese patients with schizophrenia (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, Yoshida M, et al.
  • 雑誌名: J Neural Transm 111 ページ: 217-221
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Comparison of G-Protein Selectivity of Human 5-HT2C and 5-HT1A Receptors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Goldman D, Linnoila M, Iwata N, Ozaki N, Northup JK
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci 1025 ページ: 570-577
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Evidence of novel neuronal functions of dysbindin, a susceptibility gone for schizophrenia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Numakawa T, Yagasaki Y, Ishimoto T, Okada T, Suzuki T, Iwata N, Ozaki N, Taguchi T, Tatsuini M, Kamijima K, Straub RE, Weinberger DR, Kunugi H, Hashimoto R
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 13(21) ページ: 2699-2708
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mitochondrial DNA 3644T-->C mutation associated with bipolar disorder (2004)
  • 著者名/発表者名: Munakata K, Tanaka M, Mori.K, Washizuka S, Yoneda M Tajima O, Akiyama T, Nanko S, Kunugi H, Tadokoro K, Ozaki.N, Inada T, Sakamoto K, Fukunaga T, Iijima Y, Iwata N, Tatsumi M, Yamada K, Yoshikawa T, Kat
  • 雑誌名: Genomics 84(6) ページ: 1041-1050
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] No association between the Va166Met polymorphism of the brain-derived no urotrophie factor gene and bipolar disorder in a Japanese population : a multicenter study. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kunugi H, Iijima Y, Tatsumi M, Yoshida M, Hashimoto R, Kato T, Sakamoto K, Fukunaga T, Inada T, Suzuki T, Iwata N, Ozaki N, Yamada K, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Biol Psychiatry 56(5) ページ: 376-378
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] No Association Is Found between the Candidate Genes of t-PA/Plasminogen System and Japanese Methamphetamine-Related Disorder : A Collaborative Study by the Japanese Genetics Initiative for Drug Abuse. (2004)
  • 著者名/発表者名: Iwata N, Inada T, Harano M, Komiyama T, Yamada M, Sekine Y, Iyo M, Sora I, Ujike H, Ozaki N
  • 雑誌名: Ann NY Acad Sci 1025 ページ: 34-38
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] No Association With the Neuregulin 1 Haplotype to Japanese Schizophrenia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Iwata N, Suzuki T, Ikeda M, Kitajima T, Yamanouchi Y, Inada T, Ozaki N
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 9(2) ページ: 126-127
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association study between brain-derived neurotrophic factor gene polymorphisms and methamphetamine abusers in Japan. (2004)
  • 著者名/発表者名: Itoh K, Hashimoto K, Shimizu E, Sekine Y, Ozaki N, Inada T, Harano M, Iwata N, Komiyama T, Yamada M, Sora I, Nakata K, Ujike H, Iyo M
  • 雑誌名: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 132B(1) ページ: 70-73
  • NAID: 120002311760
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association of AKT1 with schizophrenia confirmed in a Japanese population. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Iwata N, Suzuki T, Kitajima T, Yamanouchi Y, Kinoshita Y, Inada T, Ozaki N
  • 雑誌名: Biol Psychiatry 56(9) ページ: 698-700
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association analysis of the G308A promoter polymorphism of the tumor necrosis factor alpha (TNF-α) gene in Japanese patients with schizophrenia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, Yoshida M, Ozaki N, Yamanouchi Y, Iwata N, Suzuki T, Kitajima T, Tatsumi M, Kamijima K, Kunugi H
  • 雑誌名: Journal of Neural Transmission 111(2) ページ: 217-222
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] No Association Is Found between the Candidate Genes of t-PA/Plasminogen System and Japanese Methamphetamine-d Related Disorder (2004)
  • 著者名/発表者名: Iwata N, Inada T, et al.
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci 1025 ページ: 34-38
• [産業財産権] 双極性感情障害、統合失調症等の精神病性障害の予防・治療剤、そのスクリーニング方法、及び該疾患の発症リスクの判定方法 (2005)
  • 発明者名: 宮川 剛, 山崎 信幸, 遠山 桂子, 尾崎 紀夫, 岩田 仲生, 池田 匡志
  • 権利者名: 宮川 剛, 山崎 信幸, 遠山 桂子, 尾崎 紀夫, 岩田 仲生, 池田 匡志, 京都大学, 名古屋大学, 藤田保健衛生大学
  • 産業財産権番号: 2005-150215
  • 出願年月日: 2005-05-23
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Iwata N, Suzuki T et al.: "No association with the neuregulin 1 haplotype to Japanese schizophrenia"Mol Psychiatry. 9. 126-127 (2004)
• [文献書誌] Hashimoto R, Yoshida M, et al.: "Association analysis of the -308G > A promoter polymorphism of the tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) gene in Japanese patients with schizophrenia"J Neural Transm. 111. 217-221 (2004)
• [文献書誌] Hashimoto R, Yoshida M, et al.: "A missense polymorphism (H204R) of a Rho GTPase-activating protein, the chimerin 2 gene, is associated with schizophrenia in men"Schizophrenia Research. in press.