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多様な癌抗原への対応を目指した新しい樹状細胞療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 15591330
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 外科学一般
研究機関東京大学

研究代表者

高山 卓也  東京大学, 医科学研究所, 助手 (10332579)

研究分担者 田原 秀晃  東京大学, 医科学研究所, 教授 (70322071)
角田 卓也  東京大学, 医科学研究所, 講師 (30275359)
研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2004年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2003年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
キーワードdendritic cell / in vivo electroporation / Flt3L / IL-18 / chemokine / SLC / in vitro electroporation
研究概要

進行がん患者を対象に患者末梢血由来樹状細胞を体外にて培養し、腫瘍内に投与する第1相臨床試験を施行し、その安全性を確認し得た。しかし、副次目的である抗腫瘍免疫反応は得ることはできなかった。そこで、投与した樹状細胞の解析により、進行がん患者由来樹状細胞の機能不全が明らかになった。一方、生体内にある樹状細胞の前駆細胞をそのまま生体内で直接分化増殖へと誘導させることができればより実用性の高い手法となる。Flt3Lは生体内の樹状細胞の分化、増殖を誘導するサイトトカインである。そこで、我々は、すでに確立したIn vivoエレクトロポレーション法を用いてにFlt3Lを生体内に遺伝子発現させた。その結果、生体内で樹状細胞を動員、かつ成熟化し、免疫反応を制御できる可能性が示唆され、論文報告した。
樹状細胞療法との併用療法として、自然免疫が備えるNatural Killer細胞やNatural Killer T細胞を活性化させるIL-18に注目し、効率よくIL-18を発現するアデノウイルスベクターを開発した。我々の研究結果により、生体内に存在する樹状細胞の動員と成熟化のみでは十分な抗腫瘍免疫反応は惹起できないことが判明したことから、Flt3L遺伝子導入による生体内樹状細胞の動員と腫瘍局所へのIL-18遺伝子治療を組み合わせた併用治療を考案し、マウス腫瘍モデルで検討した。その結果、併用療法により、それぞれ単独治療で得られなかった全身の抗腫瘍免疫反応を誘導できることが明らかになった。以上の結果から、樹状細胞がもつ獲得免疫能の増幅とIL-18がもつ自然免疫能の増強が相互に補完しあうことにより、癌抗原の多様性に対応できる可能性が示唆された。
以上、この2年間の助成期間中内に基礎的および前臨床的研究を進め、多くの知見を集積し得た。本研究結果から、生体内の樹状細胞を動員した獲得免疫と自然免疫が備えるエフェクター機能をサイトカインによって増強する新しい免疫遺伝子療法の有用性が示唆された。今後、臨床応用へ向けてさらなる検討を重ねていく予定である。

報告書

(3件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2005 2003 その他

すべて 雑誌論文 (4件) 文献書誌 (1件)

  • [雑誌論文] Cancer gene therapy using in vivo electroporation of Flt3-Ligand.2005

    • 著者名/発表者名
      Shimao K, Takayama T, et al.
    • 雑誌名

      International Journal of Oncology (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cancer gene therapy using in vivo electroporation of Flt3-Ligand.2005

    • 著者名/発表者名
      Shimao K, Takayama T, Enomoto K, Saito T, Nagai S, Miyazaki J, Ogawa K, Tahara H.
    • 雑誌名

      Int.J Oncol. (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Generation of Mature Dendritic Cells Fully Capable of T Helper Type 1 Polarization Using OK-432 Combined with Prostaglandin E22003

    • 著者名/発表者名
      Sato M, Takayama T, et al.
    • 雑誌名

      Cancer Science 94

      ページ: 1091-1098

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Generation of Mature Dendritic Cells Fully Capable of T Helper Type 1 Polarization Using OK-432 Combined with Prostaglandin E2.2003

    • 著者名/発表者名
      Sato M, Takayama T, Tanaka H, Konishi J, Suzuki T, Kaiga T, Tahara H.
    • 雑誌名

      Cancer Sci 94

      ページ: 1091-1098

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takayama T, Kaneko K, Morelli AE, Li W, Tahara H, Thomson AW: "Retroviral delivery of transforming growth factor-beta1 to myeloid dendritic cells : inhibition of T-cell priming ability and influence on allograft survival."Transplantation. 74巻1号. 112-119 (2002)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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