進行肝細胞癌治療を目的としたドナー骨髄造血幹細胞ミニ移植併用生体部分肝移植

• 研究課題/領域番号: 15591431
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 高 済峯 奈良県立医科大学, 医学部, 助手 (80305713)
• 研究分担者: 中島 祥介 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00142381)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2005年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2004年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2003年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / 骨髄移植 / ミニ移植 / 生体部分肝移植 / 抗腫瘍効果 / GVT効果 / 生体肝移植

研究概要

まずマウスの骨髄移植の系を確立した。前処置として、抗腫瘍剤Cyclophosphamide(CYP)を用いた。実験動物は、レシピエントとしてBALB/c、ドナーとしてC57BL/6を用いたMHC-mismatch combinationとした。レシピエントにnon-lethal doseのCYP(200mg/kg)を投与したのち、ドナーから分離した骨髄細胞を移入した(骨髄ミニ移植)。続いて、骨髄移植後のgraft-versus-tumor effectを評価するため、レシピエントであるBALB/cマウス由来のtumor cell lineのcolon 26を用い、担癌マウスを作成した。具体的には、colon 26をBALB/cマウスの背部皮下に移植し、腫瘍径を経時的に計測した。このマウスに対し、CYPで前処置をおこなったのち、C57BL/6ドナーの骨髄細胞または脾細胞を移入した。ドナー細胞移入群では、CYP投与のみの群に比べ皮下腫瘍の縮小効果を認めた。しかし、GVHDを発症して死亡するレシピエントが多く、生存期間の延長を示すには至らなかった。そこで、GVHDを制御する骨髄移植プロトコールの開発のため、経時的なモニタリングが容易であるラットのアロの系を用いて、CYPのdose設定と、併用処置について検討したところ、CYPを150mg/kgにすると、GVHDを起こすことなく骨髄移植が成功することがわかった(骨髄キメラ)。また200mg/kgのCYP処置でも、一時的にFK506を併用すると、GVHDを起こすことなく安定した骨髄の生着が得られ、心移植ならびにMLRにおいてドナー特異的免疫寛容が成立していることを確認した。抗腫瘍効果があり、免疫抑制を要さない点で、本研究でのプロトコールは、進行肝細胞癌に対する肝移植において応用が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy of Transient Treatment with FK506 in the Early Phase on Cyclophosphamide-Induced Bone Marrow Chimerism and Transplant Tolerance across MHC Barriers (2006)
  • 著者名/発表者名: Junji Okayama, et al.
  • 雑誌名: Journal of Surgical Research (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Efficacy of Transient Treatment with FK506 in the Early Phase on Cyclophosphamide-Induced Bone Marrow Chimerism and Transplant Tolerance across MHC Barriers (2006)
  • 著者名/発表者名: Junji Okayama, et al.
  • 雑誌名: J Surg Res (in press)
• [雑誌論文] Efficacy of auxiliary partial orthotopic liver transplantation for cure of hemophilia in a canine hemophilia A model (2005)
  • 著者名/発表者名: Saiho Ko, et al.
  • 雑誌名: Liver Transplantation 11.5 ページ: 579-584
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A novel small-molecule compound targeting CCR5 and CXCR3 prevents acute and chronic allograft rejection (2005)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Akashi, et al.
  • 雑誌名: Transplantation 80.3 ページ: 378-384
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Preclinical experiment of auxiliary partial orthotopic liver transplantation as a curative treatment for hemophilia (2005)
  • 著者名/発表者名: Ko S, Tanaka I, Kanehiro H, Kanokogi H, Ori J, Shima M, Yoshioka A, Giles A, Nakajima Y.
  • 雑誌名: Liver Transplantation 11(5) ページ: 579-584
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A novel small-molecule compound targeting CCR5 and CXCR3 prevents acute and chronic allograft rejection (2005)
  • 著者名/発表者名: Akashi S, Sho M, Kashizuka H, Hamada K, Ikeda N, Kuzumoto Y, Tsurui Y, Nomi T, Mizuno T, Kanehiro H, Hisanaga M, Ko S, Nakajima Y.
  • 雑誌名: Transplantation 80(3) ページ: 378-384
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Stability and repeat regeneration potential of the engineered liver tissues under the kidney capsule in mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Ohashi, et al.
  • 雑誌名: Cell Transplant 14.9 ページ: 621-627
• [雑誌論文] Efficacy of auxiliary partial orthotopic liver transplantation for cure of hemophilia in a canine hemophilia A model. (2005)
  • 著者名/発表者名: Saiho Ko, et al.
  • 雑誌名: Liver Transplantation 11.5 ページ: 579-584
• [雑誌論文] Cantlie's plane in major variations of the primary portal vein ramification at the porta hepatis : cutting experiment using cadaveric livers (2004)
  • 著者名/発表者名: Saiho Ko, et al.
  • 雑誌名: World Journal of Surgery 28.1 ページ: 13-18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Bone marrow chimerism and tolerance induced by single-dose cyclophosphamide (2004)
  • 著者名/発表者名: Junji Okayama, et al.
  • 雑誌名: Journal of Surgical Research 120.1 ページ: 102-110
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Immune responses of graft mesenteric lymph node in small bowel transplantation (2004)
  • 著者名/発表者名: Hideki Kanokogi, et al.
  • 雑誌名: Journal of Surgical Research 116.2 ページ: 269-276
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cantlie's plane in major variations of the primary portal vein ramification at the porta hepatis : cutting experiment using cadaveric livers (2004)
  • 著者名/発表者名: Ko S, Murakami G, Kanamura T, Sato TJ, Nakajima Y.
  • 雑誌名: World J Surg 28(1) ページ: 13-18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Bone marrow chimerism and tolerance induced by single-dose cyclophosphamide (2004)
  • 著者名/発表者名: Okayama J, Ko S, Kanehiro H, Kanokogi H, Hisanaga M, Ohashi K, Sho M, Nagao M, Ikeda N, Kanamura T, Akashi S, Nakajima Y.
  • 雑誌名: Journal of Surgical Research 120(1) ページ: 102-110
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Immune responses of graft mesenteric lymph node in small bowel transplantation (2004)
  • 著者名/発表者名: Kanokogi H, Ko S, Kanehiro H, Hisanaga M, Tatekawa Y, Kanamura T, Okayama J, Nakajima Y.
  • 雑誌名: Journal of Surgical Research 116(2) ページ: 269-276
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Immune responses of graft mesenteric lymph node in small bowel transplantation (2004)
  • 著者名/発表者名: Hideki Kanokogi, et al.
  • 雑誌名: Journal of Surgical Research 116(2) ページ: 269-276
• [雑誌論文] Bone marrow chimerism and tolerance induced by single-dose cyclophosphamide (2004)
  • 著者名/発表者名: Junji Okayama, et al.
  • 雑誌名: Journal of Surgical Research 120(1) ページ: 102-110
• [雑誌論文] The breakdown of apoptotic mechanism in the development and progression of colorectal carcinoma (2004)
  • 著者名/発表者名: Sanehito Ogawa, et al.
  • 雑誌名: Anticancer Research 24(3a) ページ: 1569-1579
• [雑誌論文] Efficacy of Transient Treatment with FK506 in the Early Phase on Cyclophosphamide-Induced Bone Marrow Chimerism and Transplant Tolerance across MHC Barriers
  • 著者名/発表者名: Okayama J, Ko S, Kanehiro H, Kanokogi H, Nakajima Y.
  • 雑誌名: Journal of Surgical Research (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Saiho Ko, et al.: "Cantlie's plane in major variations of the primary portal vein ramification at the porta hepalis"World Journal of Surgery. 28・1. 13-18 (2004)
• [文献書誌] Takamune Shibaji, et al.: "Prognostic significance of HIF-1 alpha overexpression in human pancreatic cancer"Anticancer Research. 23・6C. 4721-4727 (2003)
• [文献書誌] Hiroshi Matsumoto, et al.: "Prognostic significance of death-associated protein-kinase expression in hepatocellular carcinomas"Anticancer Research. 23・2B. 1333-1341 (2003)