抗体誘発モデルを用いた血管壁傷害の宿主分子要因解明

• 研究課題/領域番号: 15591504
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 胸部外科学
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 佐賀 俊彦 近畿大学, 医学部, 教授 (30153927)
• 研究分担者: 宮澤 正顯 近畿大学, 医学部, 教授 (60167757) ; 田端 信忠 近畿大学, 医学部, 講師 (40298948)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2004年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円); 2003年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: 血管炎 / 肉芽腫 / 内在性レトロウイルス / 病理組織学 / 免疫組織化学 / 自己抗体 / 精製抗体 / 免疫複合体

研究概要

我々がMRL/lprマウスから樹立した、糸球体腎炎誘発能を有する抗内在性レトロウイルスgp70自己抗体クローンのうち、12H5.1抗体(IgG3)を精製して、同系正常(MRL/+×BA LB/c)F_1マウスに連続的に静脈内接種した。約6mgの精製抗体を12回に分けて連日投与し、全身器官の病理組織学的解析を行ったところ、約45%の個体で、最終投与2日後をピークとして、肺動脈系の肉芽腫性血管炎発症を認めた。肉芽腫性病変は小動脈に多発する場合と、太い動脈の壁を部分的に破壊する場合とが見られた。また、病変部には好中球とマクロファージが多数浸潤しており、PAS染色で血管壁中膜の破壊が確認された。
この病変形成が免疫複合体を介するものであるか、血管壁構成細胞の直接傷害によるものであるかを解析するため、抗体非投与状態での血管壁における内在性レトロウイルスgp70発現を免疫組織化学的に解析した。その結果、肺及び腎臓の動脈壁には、内在性レトロウイルスのgp70が構成的に発現していることが明らかとなった。また、血清中のgp70濃度が高い系統と低い系統を比較すると、これが高い系統で肉芽腫性血管炎の発症頻度が高い傾向があった。
そこで、Fcレセプター遺伝子または補体系遺伝子を欠損する、C57BL/6系のノックアウトマウスと、血清gp70発現量の高いMRL/+マウスとを交配し、得られたF_2マウスに上記の病原性抗gp70自己抗体を静脈注射して、血管炎の発生頻度を検討した。その結果、この血管炎の発症に流血中の免疫複合体が関与する可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Genotypes at chromosome 22q12-13 are associated with HIV-1-exposed but uninfected status in Italians. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kanari, Y., M.Clerici, H.Abe, H.Kawabata, D.Trabattoni, S.Lo Caputo, F.Mazzotta, H.Fujisawa, A.Niwa, C.Ishihara, Y.A.Takei, M.Miyazawa
  • 雑誌名: AIDS (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Both T and non-T cells with proliferating potentials are effective in inducing suppression of allograft responses by alloantigen-specific intravenous presensitization combined with suboptimal doses of 15-deoxyspergualin (2004)
  • 著者名/発表者名: Tahara H., N.Iwanami, N.Tabata, H.Matsumura, T.Matsuura, T.Kurita, M.Miyazawa
  • 雑誌名: Transplant.Immunol. 13 ページ: 25-32
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of a protective CD4^+ T-cell epitope in p15^<gag> of Friend murine leukemia virus and role of the MA protein targeting the plasma membrane in immunogenicity (2004)
  • 著者名/発表者名: Sugahara, D., S.Tsuji-Kawahara, M.Miyazawa
  • 雑誌名: J.Virol. 78 ページ: 6322-6334
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cytotoxic T lymphocyte-based control simian immunodeficiency virus replication in a preclinical AIDS vaccine trial (2004)
  • 著者名/発表者名: Matano, T., M.Kobayashi, H.Igarashi, A.Takeda, H.Nakamura, M.Kano, C.Sugimoto, K.Mori, A.Iida, T.Hirata, M.Hasegawa, T.Yuasa, M.Miyazawa, Y.Takahashi, M.Yasunami, A.Kimura, D.H.O'Connor, D.I.Watkins, Y.Nagai
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 199 ページ: 1709-1718
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Host genes that influence immune and non-immune resistance mechanisms against retrovrial infections (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa, M
  • 雑誌名: Recent Res.Devel.Virol. 6 ページ: 105-118
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Host genes that influence immune and non-immune resistance mechanisms against retrovrial infections. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa, M.
  • 雑誌名: Recent Res.Devel.Virol. 6 ページ: 105-118
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cytotoxic T lymphocyte-based control of simian immunodeficiency virus replication in a preclinical AIDS vaccine trial. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matano, T., M.Kobayashi, H.Igarashi, A.Takeda, H.Nakamura, M.Kano, C.Sugimoto, K.Mori, A.Iida, T.Hirata, M.Hasegawa, T.Yuasa, M.Miyazawa Y.Takahashi, M.Yasunami, A.Kimura, D.H.O'Connor, D.I.Watkins, Y.Nagai.
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 199 ページ: 1709-1718
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of a protective CD4+ T-cell epitope in p15gag of Friend murine leukemia virus and role of the MA protein targeting to tie plasma membrane in immunogenicity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sugahara, D., S.Tsuji-Kawahara, M.Miyazawa
  • 雑誌名: J.Virol. 78 ページ: 6322-6334
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Both T and non-T cells with proliferating potentials are effective in inducing suppression of allograft responses by alloantigen-specific intravenous presensitization combined with suboptimal doses of 15-deoxyspergualin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tahara H., N.Iwanami, N.Tabata, H.Matsumura, T.Matsuura, T.Kurita, M.Miyazawa
  • 雑誌名: Transplant.Immunol. 13 ページ: 25-32
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cytotoxic T lymphocyte-based control of simian immunodeficiency virus replication in a preclinical AIDS vaccine trial (2004)
  • 著者名/発表者名: Matano, T., M.Kobayashi, H.Igarashi, A.Takeda, H.Nakamura, M.Kano, C.Sugimoto, K.Mori, A.Iida, T.Hirata, M.Hasegawa, T.Yuasa, M.Miyazawa, Y.Takahashi, M.Yasunami, A.Kimura, D.H.O'Connor, D.I.Watkins, Y.Nagai
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 199 ページ: 1709-1718
• [雑誌論文] Williams syndrome associated with complete atrioventricular septal defect (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto, S., T.Saga, T.Shinohara
  • 雑誌名: Heart 89
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Successful surgical treatment of mitral regurgitation for complete rupture of the anterior papillary muscle after acute myocardial infarction (2003)
  • 著者名/発表者名: Inoue, T., J.Iemura, T.Saga
  • 雑誌名: Jap.J.Thorac.Cardiovasc.Surg. 52 ページ: 565-568
  • NAID: 50000321148
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Obstructed coarctation of a right aortic arch in an adult female (2003)
  • 著者名/発表者名: Kaneda, T., S.Miyake, T.Kubo, T.Ogawa, T.Inoue, T.Matsumoto, M.Onoe, S.Nakamoto, H.Kitayama, T.Saga
  • 雑誌名: Thorac.Cardiovasc.Surg. 51 ページ: 350-352
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Williams syndrome associated with complete atrioventricular septal defect. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto, S., T.Saga., T.Shinohara
  • 雑誌名: Heart 89
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Successful surgical treatment of mitral regurgitation for complete rupture of the anterior papillary muscle after acute myocardial infarction. (2003)
  • 著者名/発表者名: Inoue, T., J.Iemura, T.Saga.
  • 雑誌名: Jap.J.Thorac.Cardiovasc.Surg. 51 ページ: 565-568
  • NAID: 50000321148
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Obstructed coarctation in a right aortic arch in an adult female. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kaneda, T., T.Miyake, T.Kudoh, T.Ogawa, T.Inoue, T.Matsumoto, M.Onoe, S.Nakamoto, H.Kitayama, T.Saga.
  • 雑誌名: Thoracic Cardiovasc.Surg. 51 ページ: 350-352
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 冠動脈外科の要点と盲点(竹内 靖夫編集) (2005)
  • 著者名/発表者名: 佐賀 俊彦
  • 出版者: (株)文光堂(東京)(印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 日本臨床 2005年増刊 臨床免疫学(下)(山本一彦編集) (2005)
  • 著者名/発表者名: 宮澤 正顯
  • 出版者: 日本臨床社(大阪)(印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 冠動脈外科の要点と盲点(竹内 靖夫:編集) (2005)
  • 著者名/発表者名: 佐賀 俊彦
  • 出版者: (株)文光堂 (東京)(印刷中)
• [図書] 日本臨床 2005年増刊 臨床免疫学(下)(山本一彦:編集) (2005)
  • 著者名/発表者名: 宮澤 正顯
  • 出版者: 日本臨床社(大阪)(印刷中)
• [図書] From Animal Models to Human Genetics : Research on the Induction and Pathogenicity of Autoantibodies(K.Conrad, et al., editors) (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa, M., E.Kajiwara, N.Tabata, T.Ogawa, T.Yuasa, H.Matsumura
  • 総ページ数: 611
  • 出版者: Pabst Science Publishers, Lengerich
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 心疾患の手術適応と至適時期(赤阪 隆史, 他編集) (2004)
  • 著者名/発表者名: 佐賀 俊彦, 篠原 徹
  • 総ページ数: 400
  • 出版者: (株)文光堂(東京)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Pathogenicity of autoantibodies reactive with the endogenous retroviral envelope glycoprotein gp70. In From Animal Models to Human Genetics : Research on the Induction and Pathogenicity of Autoantibodies (K.Conrad, et al. editors). (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa, M., E.Kajiwara, N.Tabata, T.Ogawa, T.Yuasa, H.Matsumura
  • 出版者: Pabst Science Publishers, Lengerich
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] From Animal Models to Human Genetics : Research on the Induction and Pathogenicity of Autoantibodies (K. Conrad, et al., editors) (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa, M., E.Kajiwara, N.Tabata, T.Ogawa, T.Yuasa, H.Matsumura
  • 総ページ数: 611
  • 出版者: Pabst Science Publishers, Lengerich
• [図書] 心疾患の手術適応と至適時期(赤阪 隆史、他:編集) (2004)
  • 著者名/発表者名: 佐賀 俊彦, 篠原 徹
  • 総ページ数: 400
  • 出版者: (株)文光堂 (東京)
• [産業財産権] 新規ヒト内在性レトロウイルスHC2のenv遺伝子 (2004)
  • 発明者名: 宮澤 正顯, 阿部 弘之
  • 権利者名: (財)大阪産業振興機構
  • 産業財産権番号: 2004-231412
  • 出願年月日: 2004-08-05
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 新規ヒト内在性レトロウイルスHC2のenv遺伝子 (2004)
  • 発明者名: 宮澤正顯, 阿部弘之
  • 権利者名: (財)大阪産業振興機構
  • 産業財産権番号: 2004-231412
  • 出願年月日: 2004-08-05
• [文献書誌] Sugahara, D., S.Tsuji-Kawahara, M.Miyazawa: "Identification of a protective CD4^+T-cell epitope in the p15^<gag> of Friend murine leukemia virus and the role of the MA protein targeting to the plasma membrane for its immunogenicity."Journal of Virology. 印刷中. (2004)
• [文献書誌] Tahara, H., Iwanami, N.Tabata, H.Matsumura, T.Matsuura, T.Kurita, M.Miyazawa: "Both T and non-T cells with proliferating potentials are effective in inducing suppression of allograft responses by alloantigen-specific intravenous presensitization combined with suboptimal doses of 15-deoxyspergualin."Transplant Immunology. 印刷中. (2004)