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ユーイング肉腫に対するアンチセンス療法の確立と臨床応用に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 15591586
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 整形外科学
研究機関九州大学

研究代表者

田仲 和宏  九州大学, 大学病院, 助手 (10274458)

研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2004年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2003年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
キーワードEwing肉腫 / EWS-Fli1 / 融合遺伝子 / アンチセンスオリゴ / 分子標的治療
研究概要

Ewing肉腫(ES)は、骨軟部悪性腫瘍の中で最も生命予後不良な腫瘍である。ESの90%以上の症例で染色体転座t(11:22)がみられ、その結果、異常な融合遺伝子EWS-Fli1が生じる。この融合遺伝子産物は強力な転写因子として働き、ESの発がん原因そのものと考えられている。これまでに我々は、EWS-Fli1の持続的発現がESの増殖などの悪性形質維持に必須であることを明らかにしてきた。一方、すでに欧米では、各種の癌患者を対象に、アンチセンスオリゴ(AS)を用いて特定の遺伝子発現を抑制する遺伝子治療が行われている。これらの知見をふまえ、本研究の目的は、Ews-Fli1発現を効率よく抑制しうるASを設計し、そのES細胞の増殖、転移などの悪性形質の抑制効果および抗癌剤との併用効果をin vitroおよびin vivoで検証し、ESの新しいAS療法の開発につなげることである。まず、EWS-Fli1 mRNA mRNAの高次構造をコンピューター解析し、ループが開いている部分を検索、DNase耐性phosphorothioate ASを合成した。各種のES細胞株を用い、細胞増殖を最も効率よく阻害するASを選択した。このASを用い、in vitroおよびin vivoで、ES肉腫細胞株に対する増殖抑制効果があることを確認し、Ews-Fli1を標的とした核酸医薬品となりうるAS配列を決定した。続いそ、このASを用いてES肉腫細胞株に対するアポトーシス誘導効果について検討した。しかし、AS単独投与ではES肉腫細胞の増殖抑制は一時的であり、殺細胞効果は示さないことが判明した。そこで、各種抗癌剤との併用効果について検討した。その結果、トポイソメラーゼ阻害剤などの抗癌剤との併用効果があることが示された。今後ASを分子標的治療薬として臨床応用するに当たっては、AS単独投与より、これらの併用効果のある抗癌剤との同時投与がより有用であると考えられた。

報告書

(3件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて 2004 その他

すべて 雑誌論文 (16件) 図書 (2件) 文献書誌 (7件)

  • [雑誌論文] The prognostic and therapeutic relevance of p27Kip1 in Ewing' s family tumors.2004

    • 著者名/発表者名
      Matsunobu T, et al.
    • 雑誌名

      Clin.Cancer Res. 10

      ページ: 1003-1012

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] PTEN and other tumor suppressor gene mutations as secondary genetic alterations in synovial sarcoma.2004

    • 著者名/発表者名
      Saito T, et al.
    • 雑誌名

      Oncol Rep.,11:1011-1015,2004 11

      ページ: 1011-1015

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Low-grade fibromyxoid sarcoma versus low-grade myxofibrosarcoma in the extremities and trunk.2004

    • 著者名/発表者名
      Oda Y, et al.
    • 雑誌名

      Histopathology 45

      ページ: 29-38

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] E-cadherin mutation and Snail overexpression as alternative mechanisms of E-cadherin inactivation in synovial sarcoma.2004

    • 著者名/発表者名
      Saito T, et al.
    • 雑誌名

      Oncogene 23

      ページ: 8629-8638

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The prognostic and therapeutic relevance of p27Kip1 in Ewing's family tumors.2004

    • 著者名/発表者名
      Tomoya Matsunobu, Kazuhiro Tanaka, Yoshihiro Matsumoto, Fumihiko Nakatani, Riku Sakimura, Masuo Hanada, Li Xu, Yoshinao Oda, Ichiro Naruse, Hideki Hoshino, Hiromasa Miura, Masazumi Tsuneyoshi, Yukihide Iwamoto
    • 雑誌名

      Clin.Cancer Res. 10

      ページ: 1003-1012

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] PTEN and other tumor suppressor gene mutations as secondary genetic alterations in synovial sarcoma.2004

    • 著者名/発表者名
      Tsuyoshi Saito, Yoshinao Oda, Ken-ichi Kawaguchi, Tomonari Takahira, Hidetaka Yamamoto, Kazuhiro Tanaka, Shuichi Matsuda, Akio Sakamoto, Yukihide Iwamoto, Masazumi Tsuneyoshi
    • 雑誌名

      Oncol Rep. 11

      ページ: 1011-1015

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Low-grade fibromyxoid sarcoma versus low-grade myxofibrosarcoma in the extremities and trunk. A comparison of clinicopathological and immunohistochemical features.2004

    • 著者名/発表者名
      Yoshinao Oda, Tomonari Takahira, Ken-ichi Kawaguchi, Hidetaka Yamamoto, Sadafumi Tamiya, Shuichi Matsuda, Kazuhiro Tanaka, Yukihide Iwamoto, Masazumi Tsuneyoshi
    • 雑誌名

      Histopathology 45

      ページ: 29-38

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] E-cadherin mutation and Snail overexpression as alternative mechanisms of E-cadherin inactivation in synovial sarcoma.2004

    • 著者名/発表者名
      Tsuyoshi Saito, Yoshinao Oda, Ken-ichi Kawaguchi, Keishi Sugimachi, Hidetaka Yamamoto, Naomi Tateishi, Kazuhiro Tanaka, Shuichi Matsuda, Yukihide Iwamoto, Marc Ladanyi, Masazumi Tsuneyoshi
    • 雑誌名

      Oncogene 23

      ページ: 8629-8638

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The prognostic and therapeutic relevance of p27Kip1 in Ewing's family tumors.2004

    • 著者名/発表者名
      Matsunobu T, et al.
    • 雑誌名

      Clin.Cancer Res. 10

      ページ: 1003-1012

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] PTEN and other tumor suppressor gene mutations as secondary genetic alterations in synovial sarcoma.2004

    • 著者名/発表者名
      Saito T, et al.
    • 雑誌名

      Oncol Rep., 11:1011-1015, 2004 11

      ページ: 1011-1015

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Transactivation of cyclin E gene by EWS-Fli1 and antitumor effects cyclin dependent kinase inhibitor on Ewing's family tumor.

    • 著者名/発表者名
      Li X, et al.
    • 雑誌名

      Int.J.Cancer (In Press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Antitumor effects of histone deacetylase inhibitor on Ewing's family tumors.

    • 著者名/発表者名
      Sakimura R, et al.
    • 雑誌名

      Int.J.Cancer (In Press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Transactivation of cyclin E gene by EWS-Flil and antitumor effects of cyclin dependent kinase inhibitor on Ewing's family tumor.

    • 著者名/発表者名
      Xu Li, Kazuhiro Tanaka, Fumihiko Nakatani, Tomoya Matsunobu, Riku Sakimura, Masuo Hanada, Takamitsu Okada, Tomoyuki Nakamura, Yukihide Iwamoto
    • 雑誌名

      Int.J.Cancer (In Press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Antitumor effects of histone deacetylase inhibitor on Ewing's family tumors.

    • 著者名/発表者名
      Riku Sakimura, Kazuhiro Tanaka, Fumihiko Nakatani, Tomoya Matsunobu, Xu Li, Masuo Hanada, Takamitsu Okada, Tomoyuki Nakamura, Yukihide Iwamoto
    • 雑誌名

      Int.J.Cancer (In Press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Transactivation of cyclin E gene by EWS-Fli1 and antitumor effects cyclin dependent kinase inhibitor on Ewing's family.

    • 著者名/発表者名
      Li X, et al.
    • 雑誌名

      Int.J.Cancer (in press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Antitumor effects of histone deacetylase inhibitor on Ewing's family tumors.

    • 著者名/発表者名
      Sakimura R, et al.
    • 雑誌名

      Int.J.Cancer (in press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [図書] 神中整形外科学改訂22版2004

    • 著者名/発表者名
      田仲 和宏, 他(分担執筆)
    • 総ページ数
      2124
    • 出版者
      南山堂
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [図書] 神中整形外科学改訂22版2004

    • 著者名/発表者名
      田仲 和宏他(分担執筆)
    • 総ページ数
      2124
    • 出版者
      南山堂
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Nakatani F, et al.: "Identification of p21(WAF1/CIP1) as a direct target of EWS-Fli1 oncogenic fusion protein"J.Biol.Chem.. 278. 15105-15115 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Saito T, et al.: "PTEN/MMAC1 gene mutationis a rare event in soft tissue sarcomas without specific balanced translocations"Int.J.Cancer. 104. 175-178 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ayyanathan K, et al.: "Regulated recruitment of HP1 to a euchromatic gene induces mitotically heritable, epigenetic gene silencing : a mammalian cell culture model of gene variegation"Genes Develop.. 17. 1855-1869 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Harimaya K, et al.: "Primitive neuroectodermal tumor and extraskeletal Ewing's sarcroma arising primarily in the spinal canal"Spine. 28. 408-412 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Oda Y, et al.: "Altered expression of cell cycle regulators in myxofibrosarcoma, with special emphasis on their prognostic implications"Hum.Pathol.. 34. 1035-1042 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Matsunobu T, et al.: "The prognostic and therapeutic relevance of p27Kip1 in Ewing's family tumors"Clin.Cancer Res.. (In Press). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 田仲 和宏, 他(分担執筆): "別冊整形外科No.43 骨軟部腫瘍の診断と治療-21世紀への展開"南江堂. 230 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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