| 研究課題/領域番号 |
15591608
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
整形外科学
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| 研究機関 | 産業医科大学 |
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研究代表者 |
清水 建詞 産業医科大学, 医学部, 助手 (60299617)
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| 研究分担者 |
中村 俊孝 (中村 利孝) 産業医科大学, 医学部, 教授 (50082235)
酒井 昭典 産業医科大学, 医学部, 助教授 (90248576)
成澤 研一郎 産業医科大学, 医学部, 講師 (20269062)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
2005年度: 500千円 (直接経費: 500千円)
2004年度: 500千円 (直接経費: 500千円)
2003年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
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| キーワード | p21 / 細胞周期 / 関節炎 / サイクロオキシゲナーゼ / 骨粗鬆症 / プロスタグランディン / 骨芽細胞 / 破骨細胞 / P21 / 骨塩量 / 卵巣摘出 |
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| 研究概要 |
背景と目的)関節リウマチなどに合併する続発性骨粗鬆症には破骨細胞性骨吸収の亢進が原因と考えられている。本研究の目的は細胞周期の制御により炎症続発性の破骨細胞性骨吸収を制御できるか否かを明らかにすることである。最近Cyclooxygenase2(Cox2)選択的阻害剤がp21を活性化することによって細胞周期を停止させることが報告されており、Cox2選択的阻害剤を用いて関節炎マウスの骨代謝動態および骨代謝に影響を与えるサイトカインについて調べた。
方法)8週齢雄性マウスに関節炎誘発カクテルを投与して関節炎を発症させ、Cox1選択的阻害剤、Cox2選択的阻害剤、Cox1,2非選択的阻害剤を投与後尿中骨吸収、形成マーカーを測定。21日後に屠殺して骨組織を採取し骨形態計測あるいは骨動態に関連する遺伝子発現を調べた。また成熟骨芽細胞にp21遺伝子を過剰発現させたマウス(オステオカルシンプロモーター)に関節炎を発症させ、野生型マウスと比較した
結果)関節炎発症により骨吸収は増加し、Cox2選択的阻害により骨吸収の増加は抑制されていた。各種PG阻害は関節炎による骨形成の減少に影響を与えなかった。関節近傍においてRANKL/OPG遺伝子発現比が高くなり、TRACP発現が誘導されていた。またIL-1β、IL-6mRNAの増加はCox2選択的阻害により抑制されていた。IFNγmRNA発現は関節炎発症により低下していた。p21過剰発現マウスは関節点数および骨塩量の変化の上で野生型マウスと有意差が見られなかった。
考察)関節炎発症によるIL-1βとIL-6の誘導およびIFNγ抑制によってRANKL/OPG遺伝子発現比が高くなり、関節近傍の骨組織において破骨細胞形成能が高まっていることが示唆された。またIL-1βおよびIL-6の誘導はCox2を介する経路であることが確認された。
結論)コラーゲン誘発関節炎マウスの関節内周囲組織において、Cox2選択的阻害は骨髄細胞でのRANKLE/OPG mRNA比の上昇と骨吸収亢進を抑制し海面骨量の減少を防止した。細胞周期抑制により続発性骨粗鬆症が防止される可能性が示唆された。
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