再燃前立腺癌におけるリガンド非依存性アンドロゲン受容体活性化の機序に関する研究

• 研究課題/領域番号: 15591707
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 川嶋 秀紀 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 講師 (70234060)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円); 2004年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2003年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
• キーワード: androgen receptor / hormone-refractory prostate cancer / type I growth factor receptor / HER2 / Neu / MAP kinase / activation function-1 / gefitinib / TAK165 / activation fonction-1 / Her2 / phosphorylation

研究概要

リガンド非依存性アンドロゲンレセプター(AR)活性化にgrowth factor receptor tyrosine kinaseが関与している事が近年研究されているが、これらによる細胞内でのARのリン酸化の亢進を実際に示した報告はない。今回の研究ではHER2/Neuをoverexpressionすることで、ARを導入した前立腺癌細胞DU145においてARとMAP kinaseのリン酸化が亢進し、そのリン酸化はHER2/Neuの阻害剤であるTAK165で抑制される事を示した。TAK165およびEGFR tyrosine kinase阻害剤であるgefitinib(Iressa)添加により、ARを導入した前立腺癌細胞PC3,DU145においてHER2/Neuにより増強されたARの転写活性を抑制する事が出来、これら薬剤がホルモン抵抗性再燃前立腺癌の治療薬として有用である可能性が示された。さらにARのN-terminal側のリガンド非結合領域(AF-1)とDNA結合ドメイン(DBD)よりなるARのdeletion mutant(AF1+DBD)を作成し、これによる転写活性はリガンド非依存的にHER2/Neuで上昇しその阻害剤TAK165で抑制される事を示した。リガンド結合領域(AF-2)とDNA結合ドメイン(DBD)よりなるARのdeletion mutant(AF2+DBD)はHER2/Neuでは活性化されなかった。すなわちリガンド非依存性アンドロゲンレセプター活性化はリガンド非結合領域(AF-1)のリン酸化を介したものである事を前立腺癌細胞を用いて示した。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of type I growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors on phosphorylation and transactivation activity of the androgen receptor in prostate cancer cell (2004)
  • 著者名/発表者名: Sugita S, Kawashima H, Tanaka T, Kurisu T, Sugimura K, Nakatani T
  • 雑誌名: Oncology Reports 11 ページ: 1273-1279
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effect of anti-estrogens on the androgen receptor activity an d cell proliferation in prostate cancer cells (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawashima H, Tanaka T, Cheng J-S, Sugita S, Ezaki K, Kurisu T et al.
  • 雑誌名: Urological Research 32 ページ: 406-410
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effect of type I growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors on phosphorylation and transactivation activity of the androgen receptor in prostate cancer cells : Ligand-independent activation of the N-terminal domain of the androgen receptor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sugita, S., Kawashima, H., Tanaka, T., Kurisu, T., Sugimura.K., Nakatani, T.
  • 雑誌名: Oncol.Rep. 11 ページ: 1273-1279
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of anti-estrogens on the androgen receptor activity and cell proliferation in prostate cancer cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawashima, H., Tanaka, T., Cheng, J.-S., Sugita, S., Ezaki, K., Kurisu, T., Nakatani, T.
  • 雑誌名: Urol.Res. 32 ページ: 406-410
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of anti-estrogens on the androgen receptor activity and cell proliferation in prostate cancer cells (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawashima H, Tanaka T, Cheng J-S, Sugita S, Ezaki K, Kurisu T et al.
  • 雑誌名: Urological Research 32 ページ: 406-410
• [文献書誌] Shozo SUGITA, Hidenori KAWASHIMA, Tomoaki TANAKA, Takeshi KURISU, Kazunobu SUGIMURA, Tatsuya NAKATANI: "Effect of type I growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors on phosphorylation and transactivation activity of the androgen receptor in prostate cancer cells : ligand-independent activation of the N-terminal domain of the androgen receptor"Oncology Reports. (In press).