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ゲノムインプリント機構の破綻と発癌機構に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 15591758
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 産婦人科学
研究機関九州大学

研究代表者

有馬 隆博  九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (80253532)

研究分担者 加藤 聖子  九州大学, 生体防御医学研究所, 講師 (10253527)
加藤 秀則  九州大学, 大学病院, 講師 (60214392)
松田 貴雄  九州大学, 大学病院, 助手 (10304825)
和氣 徳夫  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (50158606)
研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2004年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2003年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
キーワードゲノムインプリント / 癌抑制遺伝子 / ZAC / アポトーシス / 卵巣癌 / DNAメチル化 / カスパーゼ / Kip2 / LIT1 / メチル化
研究概要

父由来、母由来の対立遺伝子が、それぞれ特異的な発現様式を示す現象をゲノムインプリント(GI)という。また、GI機構の破綻は悪性腫瘍や先天性疾患と関連する。我々はヒト染色体6p24の領域に、GI遺伝子のクラスターを形成していることを世界で初めて報告した。この領域は新生児一過性糖尿病の責任領域であると同時に、様々な癌組織でLOHの頻度が高いことも知られている。我々は、この領域に存在するインプリント遺伝子ZACに注目した。
1.卵巣癌におけるZACの不活化について
28例の卵巣癌組織を用い、LMD法で、癌部と非癌部に正確に区別し、RNAを抽出し、定量PCR法で比較した。ほとんど全ての症例で癌部でZACの発現が低下していた。次にZACの遺伝子変異および欠失は1例もみられなかった。ZAC/DMRでは癌部において非癌部より全体にメチル化が亢進し、発現量とメチル化の強い逆相関がみられた(Spearrmanの相関係数:0.85)。この関係は早期癌でもみられるため、DNAメチル化は比較的早期の癌化過程で起こる変化と予想された。
2.ZAC遺伝子の癌抑制機能について
1)テトラサイクリンによりZACの発現を誘導する卵巣癌細胞株を樹立した。ZACの発現亢進に伴い細胞増殖抑制と造腫瘍能抑制が認められた。2)遺伝子導入した細胞株(野生型p53、変異型p53)を用いアポトーシスを誘導能について検討した。ZACはp53非依存性にSubG1期に細胞の集積を認め、免疫染色法でもアポトーシスを誘導することが判明した。またカスパーゼ8及び9阻害剤を用いアポトーシスが回避されたことから、両者のカスパーゼ経路を介していることも推測された。3)脱メチル化剤及び脱アセチル化阻害剤投与のいずれにおいてもZACの発現回復を認め、また両者でさらに発現の増強を認めたことより、ZACの発現調節にはDNAメチル化だけでなくビストンのアセチル化も関与することが予想された。以上の結果より、新しいインプリントを介した腫瘍形成のメカニズムの解明と、ZACが卵巣癌治療における新たな分子標的治療のターゲットとなり得る可能性が示唆された。

報告書

(3件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2005 2004 その他

すべて 雑誌論文 (11件) 文献書誌 (5件)

  • [雑誌論文] ZAC, LIT1 (KCNQ10T1) and p57KIP2 (CDKN1C) are in an imprinted gene network that may play a role in Beckwith-Wiedemann syndrome.2005

    • 著者名/発表者名
      Takahiro Arima et al.
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Research 33(8)

      ページ: 2650-2660

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Epigenetic silencing of the imprinted gene ZAC by DNA methylation is an early event in the progression of human ovarian cancer.2005

    • 著者名/発表者名
      Kamikihara et al.
    • 雑誌名

      Int.J.Cancer 115

      ページ: 690-700

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] インプリントと生殖異常2005

    • 著者名/発表者名
      有馬隆博, 他
    • 雑誌名

      Molecular Medicine 42,2

      ページ: 195-200

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] ZAC,LIT1(KCNQ1OT1) and p57KIP2(CDKN1C) are in an imprinted gene network that may play a role in Beckwith-Wiedemann syndrome.2005

    • 著者名/発表者名
      Takahiro Arima et al.
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Research 33(8)

      ページ: 2650-2660

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] インプリントと生殖異常2005

    • 著者名/発表者名
      有馬隆博他
    • 雑誌名

      Molecular Medicine 42・2

      ページ: 195-200

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] K-Ras and H-Ras activation promote distinct consequences on endomerial cell survival.2004

    • 著者名/発表者名
      Ninomiya Y et al.
    • 雑誌名

      Cancer Reserch 64

      ページ: 2759-2765

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] ゲノムインプリントと生殖補助技術2004

    • 著者名/発表者名
      上木原哲也, 他
    • 雑誌名

      産婦人科の世界 56

      ページ: 271-276

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] K-Ras and H-Ras activation promote distinct consequences on endometrial cell survival.2004

    • 著者名/発表者名
      Ninomiya Y et al.
    • 雑誌名

      Cancer Reserch 64

      ページ: 2759-2765

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] K-Ras and H-Ras activation promote distinct consequences on endometrial cell survival.2004

    • 著者名/発表者名
      Ninomiya Y et al.
    • 雑誌名

      Cancer Research 64

      ページ: 2759-2765

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] ゲノムインプリントと生殖補助技術2004

    • 著者名/発表者名
      上木原哲也他
    • 雑誌名

      産婦人科の世界 56

      ページ: 271-276

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Epigenetic silencing of the imprinted gene ZAC by DNA methylation is an early event in the progression of human ovarian cancer.

    • 著者名/発表者名
      Kamikihara et al.
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer (in press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Asanoma K, et al.: "NECC1, a candidate choriocarcinoma suppressor gene which encodes homeodomain cosensus motif"Genomics. 81. 15-25 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ueoka Y, et al.: "Hepatocyte growth factor modulates motility and invasiveness of ovarian carcinomas via Ras mediated pathway"Molecular and cellular endocrinology. 202. 80-88 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yamayoshi A, et al.: "Photodynamic antisense therapy : regulation of cervical carcinoma cells by psoralen-conjugated oligonucleotides"Nucleic Acid Research Supplement. 3. 75-76 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Matsuda T, et al.: "Genetics and molecular markers in gestational trophoblastic desease with special reference to their clinical application"Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynecology. 17,6. 827-836 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Oudejans CBM, et al.: "The parent - of - origin effect of 10q22 coincides with two regions enriched for genes with downregulated expression in androgenetic placenta"Human Molecular Genetics. (in press). (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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