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がん分子標的としての低酸素応答性転写因子HIF-1αの有用性とその作用機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 15592114
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 外科系歯学
研究機関広島大学

研究代表者

吉賀 浩二  広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (70112216)

研究分担者 谷本 圭司  広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助手 (90335688)
研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2004年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
2003年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
キーワードhypoxia / hypoxia-inducible factor / hypoxia response element / squamous cell carcinoma / oral cancer / hypoxia-response element / oral squamous cell carcinoma / hypoxia-inducible factor-1 / molecular targeting therapy / head and neck cancer / transcription / luciferase reporter system / anti-angiogenesis
研究概要

hypoxia-inducible factor-1(HIF-1)は低酸素刺激に応答する転写因子で,赤血球生成因子,血管新生因子,解糖系酵素や糖輸送に関する因子等,様々なストレス応答因子を制御していることが知られている.また,その幅広い標的遺伝子群からみて,癌を含む,多くの疾病で重要な役割を果たしていることが予想されている.一方,申請者らは,継続的な研究の結果,HIF-1α活性化が口腔扁平上皮癌の腫瘍内血管新生やそれに伴う腫瘍増殖に大きく寄与していることを発見した.本研究は,口腔扁平上皮癌細胞において重要な役割を果たしているHIF-1α機能を制御する物質が,癌細胞の制御に有効であるか,その作用機構の詳細を分子生物学的に明らかにし,有効で有害反応の少ない,がん分子標的治療へ応用展開することを目標として開始された.解析に用いる細胞株を検討するため,子宮頚癌細胞株HeLaと6種の口腔扁平上皮癌細胞株(KB,HSC2,HSC3,HSC4,KOSC2,Ca9-22)にhypoxia-response element連結luciferaseレポーター(HRE-Luc)を遺伝子導入し,各細胞固有のHIF-1転写活性化能を比較した.その結果,HeLaが最も強い低酸素応答性を示した.一方,口腔癌の中では,HSC2とHSC3が最も強く,KOSC2とCa9-22が中間,KBとHSC4が最も弱い応答性を示した.これらの中でHeLaやHSC2を用いて試した化合物の内,興味深い事に,マレイン酸イルソグラディンは濃度依存的に2相性にHIF-1転写活性化能へ影響を与えた.すなわち,HRE-Luc遺伝子を導入した細胞株を低酸素下培養し,様々な濃度のイルソグラディンにて処理したところ,1〜10nMの低濃度では転写活性化能を増強し,1μM以上の高濃度では抑制(〜50%)作用を示した.本研究により,化合物により,HIF-1機能を調節できる可能性が示された.

報告書

(3件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2004 2003 その他

すべて 雑誌論文 (7件) 文献書誌 (6件)

  • [雑誌論文] Mutation of the von Hippel-Lindau (VHL) gene in human colorectal carcinoma : Association with cytoplasmic accumulation of hypoxia-inducible factor (HIF)-1α.2004

    • 著者名/発表者名
      Kuwai T. et al.
    • 雑誌名

      Cancer Science 95

      ページ: 149-153

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Single nucleotide polymorphism in the hypoxia-inducible factor-1α gene in colorectal carcinoma.2004

    • 著者名/発表者名
      Kuwai T. et al.
    • 雑誌名

      Oncology Reports 12

      ページ: 1033-1037

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] High-flow arteriovenous malformation of the mandible : treatment and 7-year follow-up.2003

    • 著者名/発表者名
      Yoshiga K. et al.
    • 雑誌名

      Br.J.Oral Maxillo.Surg. 41

      ページ: 348-350

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor-1α Polymorphisms associated with enhanced transcription capacity, implying clinical significance.2003

    • 著者名/発表者名
      Tanimoto K. et al.
    • 雑誌名

      Carcinogenesis 24

      ページ: 1779-1783

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Identification of residues critical for regulation of protein stability and the transcription function of the hypoxia-inducible factor-1α by the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene product.2003

    • 著者名/発表者名
      Pereira T. et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 278

      ページ: 6816-6823

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Towards Molecular Medicine : Cancer Pharmacogenomics, Personalized Medicine, and Our Recent Approaches.2003

    • 著者名/発表者名
      Tanimoto K. et al.
    • 雑誌名

      Annals of Cancer Research and Therapy 11

      ページ: 61-72

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Towards Molecular Medicine : Cancer Pharmnacogenomics, Personalized Medicine, and Our Recent Approaches.2003

    • 著者名/発表者名
      Tanimoto K. et al.
    • 雑誌名

      Ann.Cancer Res.Therapy 11

      ページ: 61-72

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Koji Yoshiga: "High-flow arteriovenous malformation of the mandible : treatment and 7-year follow-up"British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 41. 348-350 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Teresa Pereira: "Identification of Residues Critical for Regulation of Protein Stability and the Transactivation Function of the Hypoxia-Inducible Factor-1α by the von Hippel-Lindau Tumor Suppresor Gene Product"Journal of Biological Chemistry. 278. 6816-6823 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Shin-ichi Hayashi: "The expression and function of estrogen receptor α and β in human brest cancer and its clinical application"Endocrine- Related Cancer. 10. 193-202 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Keiji Tanimoto: "Hypoxia-Inducible Factor-1α Polymorphisms Associated with Enhanced Trnsactivation Capacity, Implying Clinical Significance"Carcinogenesis. 24. 1779-1783 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Keiji Tanimoto: "Towards Molecular Medicine : Cancer Pharmacogenomics, Personalized Medcine, and Our Recent Approaches"Annals of Cancer Research and Therapy. 11. 61-72 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Toshio Kuwai: "Mutation of the von Hippel-Lindau (VHL) gene in human colorectal carcinoma : Association with cytoplasmic accumulation of hypoxia-inducible factor (HIF)-1α"Cancer Science. 95. 149-153 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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