口腔癌におけるp53癌原性変異の臨床的意義:放射線感受性・抗癌剤感受性との関連

• 研究課題/領域番号: 15592131
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 獨協医科大学
• 研究代表者: 川又 均 獨協医科大学, 医学部, 助教授 (70224847)
• 研究分担者: 表原 文江 獨協医科大学, 医学部, 助手 (50337359)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2004年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 2003年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: 口腔癌 / p53 / 癌原性変異 / 抗癌剤感受性 / 放射線感受性 / p73 / 抗癌感受性

研究概要

本研究では癌細胞由来変異p53遺伝子の転写活性化能と癌抑制遺伝子としての機能の多様性を検索した.種々の頭頸部扁平上皮癌細胞由来の変異p53の標的遺伝子(BAX,MDM2,p21^<waf1>,PUMA,p53AIP1)に対する転写活性化をSaos-2細胞(p53遺伝子が欠失)を用いて検索した.変異型p53(Asn30Ser)は検索した全ての標的遺伝子に野生型とほぼ同様の転写活性化能を有したが,変異型p53(Glu17Lys,His193Leuあるいはdelta121)は全く転写活性化能を示さなかった。一方,変異型p53(Asp281His)は,BAX,MDM2に対しては転写活性化が認められなかったものの,PUMAに対しては野生型と同様の転写活性化能を有し,p21^<waf1>に対してはむしろ野生型よりも強い転写活性化能を有していた.さらに,この変異型p53(Asp281His)をSaos-2に導入したところ,アポトーシス誘導能が欠失していた.一方,変異型p53(Glu17Lys,His193Leu)は野生型にやや遅れて弱いながらアポトーシスを誘導した.これら2種類の変異型p53を導入したSaos-2細胞を抗癌剤で処理しDNA障害を与えると,これら変異p53は抗癌剤による細胞死を回避させた.このような癌原性変異(oncogenic mutation)p53の作用発現のメカニズムを明らかにするために,p53ファミリーであるp73との相互作用について検索したところ,変異p53のいくつかは,野生型p73と結合し,その癌抑制作用を阻害することが明らかとなった.

研究成果

• [雑誌論文] PTEN and p53 abnormalities are indicative and predictive factors for endometrial carcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Inaba F, Kawamata H, et al.
  • 雑誌名: Oncology Report 13・1 ページ: 17-24
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Oncogenic mutation of p53 gene derived from head and neck cancer cell lines prevents cells from undergoing apoptosis after DNA damage. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kawamata H, et al.
  • 雑誌名: British Journal of Cancer (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] PTEN and p53 abnormalities are indicative and predictive factors for endometrial carcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Inaba F, Kawamata H, Teramoto T, Fukasawa I, Inaba N, Fujimori T.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 13(1) ページ: 17-25
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Development of colonic neoplasia in p53-deficient mice with Experimental colitis induced by dextran sulfate sodium. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Kawamata H, et al.
  • 雑誌名: Gut 53・5 ページ: 710-716
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Frequent Down-regulation of 14-3-3 σ protein and Hypermethylation of 14-3-3 σ gene in Salivary Gland Adenoid Cyctic Carcinoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Uchida D, Kawamata H, et al.
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 91・6 ページ: 1131-1138
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A MEK inhibitor (U0126) markedly inhibits direct liver invasion of orthotopically inoculated human gallbladder cancer cells in nude mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi H, Kawamata H, et al.
  • 雑誌名: Journal Experimental Clinical Cancer Research 23・4 ページ: 207-214
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dysfunction of p53 pathway in human colorectal cancer : analysis of p53 gene mutation and the expression of p53-associated factors, such as p14arf,p33ing1,p21waf1 and mdm2. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tachibana M, Kawamata H, et al.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 25・4 ページ: 913-920
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Development of colonic neoplasta in p53-deficient mice with Experimental colitis induced by dextran sulfate sodium. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fujii S.Takada J, Kitajima K, Kaihara T, Kusaka T, Ichikawa K, Omotehara F, Ohkura Y, Ono Y, Imura J, Yamaoka S, Kawamata H, Fujimori T, Chiba T.
  • 雑誌名: Gut. 53 ページ: 710-716
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Frequent Down-regulation of 14-3-3 σ protein and Hypermethylation of 14-3-3 σ gene in Salivary Gland Adenoid Cystic Carcinoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Uchida D, Begum N-M, Almofti A, Yoshida H, Sato M.
  • 雑誌名: British Journal of Cancer. 91(6) ページ: 1131-1138
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A MEK inhibitor (U0126) markedly inhibits direct liver invasion of orthotopically inoculated human gallbladder cancer cells in nude mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi H, Kawamata H, Furihata T, Omotehara F, Hori H, Shinagawa Y, Ohkura Y, Tachibana M, Yamazaki T, Ajiki T, Kuroda T, Fujimori T.
  • 雑誌名: J Exp Clin Cancer Res. 23(4) ページ: 913-920
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dysfunction of p53 pathway in human colorectal cancer : analysis of p53 gene mutation and the expression of p53-associated factors, such as p14arf,p33ing1,p21waf1 and mdm2. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tachibana M, Kawamata, H, Fujimori T, Omotehara F, Horiuchi H, Ohkura Y, Igarashi S, Kotake K, Kubota K.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 25(4) ページ: 913-920
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Oncogenic mutation of p53 gene derived from head and neck cancer cell lines prevents cells from undergoing apoptosis after DNA damage (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawamata H, Omotehara F, Nakashiro K, Uchida D, Shinagawa Y, Tachibana M, Imai Y, Fujimori T.
  • 雑誌名: Br J Cancer (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Development of colonic neoplasia in p53-deficient mice with Experiment colitis induced by dextran sulfate sodium (2004)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Kawamata H, et al.
  • 雑誌名: Gut 53・5 ページ: 710-716
• [雑誌論文] Frequent Down-regulation of 14-3-3 σ protein and Hypermethylation of 14-3-3 σgene in Salivary Gland Adenoid Cystic Carcinoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Uchida D, Kawamata H, et al.
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 91・6 ページ: 1131-1138
• [雑誌論文] A MEK Inhibltor (U0126) markedly inhibits direct liver Invasion of orthotopically inoculated human gallbladder cancer cells nude mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi H, Kawamata H, et al.
  • 雑誌名: Journal Experimental Clinical Cancer Research 23・4 ページ: 207-214
• [雑誌論文] Dysfunction of p53 pathway in human colorectal cancer : analysis of p53 gene mutation and the expression of p53-associated factors, such as p14arf, p33ing1, p21waf1 and mdm2. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tachibana M, Kawamata H, et al.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 25・4 ページ: 913-920
• [雑誌論文] Oncogenic mutation of p53 gene : Sudden alteration of the guardian to a demon. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kawamata H., Omotehara F., Fujimori T.
  • 雑誌名: Recent Research Development in Biophysics & Biochemistry 37/661(2) ページ: 959-968
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Recent Research Development in Biophysics & Biochemistry, vol.3 Part II (2003)
  • 著者名/発表者名: Kawamata H, et al.
  • 出版者: Research Signpost
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shinagawa Y, Kawamata H., Omotehara F. et al.: "Evaluation of the chemosensitivity of head and neck cancer cells based on the diverse function of mutated-p53."International Journal of Oncology. 22・2. 383-389 (2003)
• [文献書誌] Uchida D, Omotehara F, Kawamata H. et al.: "Posttranscriptional regulation of TSC-22 (TGF-β-stimulated clone-22) gene by TGF-β1."Biochem.Biophy.Res.Commun.. 305・4. 846-854 (2003)
• [文献書誌] Omotehara F., Kawamata H.et al.: "Transcriptional activation of cyclin-dependent kinase inhibitor, p21waf1 gene by treatment with a differentiation inducing agent, vesnarinone in a human salivary gland cancer cell line."J Exp Glin Cancer Res. 22・1. 57-60 (2003)
• [文献書誌] Kawamata H., Furihata T., Omotehara F., et al.: "Identification of genes differentially expressed in a newly isolated human metastasizing esophageal cancer cell line, T.Tn-AT1, by cDNA microarray."Cancer Sci.. 94・8. 699-706 (2003)
• [文献書誌] Tachibana M., Kawamata H., Omotehara F., et al.: "RT-PCR amplification of RNA extracted from formalin-fixed, paraffin- embedded oral cancer sections : Analysis of p53 pathway."Anticancer Res.. 23・3C. 2891-2896 (2003)
• [文献書誌] Horiuchi H, Kawamata H, Omotehara F, et al.: "Negative Immunohistochemical staining of p53 protein does not always reflect wild type p53 gene in cancer cells."J Gastroenterol. 印刷中.
• [文献書誌] Kawamata H., Omotehara F., Fujimori T: "Recent Research Development in Biophysics & Biochemistry"Research Signpost(印刷中). (2003)