小児における遺伝子情報を考慮した抗癌剤の個別投与設計

• 研究課題/領域番号: 15659033
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 北田 光一 千葉大学, 医学部附属病院, 教授 (90110345)
• 研究分担者: 有吉 範高 千葉大学, 医学部附属病院, 助教授 (00243957) ; 石井 伊都子 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 助教授 (00202929)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円); 2004年度: 500千円 (直接経費: 500千円); 2003年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
• キーワード: ブスルファン / シクロフォスファミド / 血中濃度 / 遺伝子多型 / 小児

研究概要

小児造血肝細胞移植の前処置で汎用されるブスルファン(BU)およびシクロフォスファミド(CP)の個別投与設計法の確立を目指し以下の検討を行った。
1ヶ月から13才までの小児患者110名を対象に、前処置プロトコールによるBUの第1回目投与後に経時的に5点の採血を行い、患者固有のクリアランス(CL)を算出、予測平均血中濃度が治療域外になると予測された際には以後の投与量の調節を行った。また、この内53名の患者においては、プロトコールによる本投与開始約1週間前にBUを0.7mg/kgで単回試験投与し多回採血を行い、この事前情報に基づき算出された至適投与量でプロトコールによる本投与を開始した。このようにして得られた総数1690点の採血データを用い、非線形混合効果モデル(NONMEM)により小児における母集団薬物動態パラメータの算出を行い、CL=0.248L/hr/kg、Vd=1.05L/kg、Ka=2.18/hrを得た。個体間変動はそれぞれ37、28、77%、また、個体内・残差変動は28%であった。現在、年齢、肝機能等他の影響因子を考慮に入れた最終モデルの構築を目指し解析を継続中である。
一方、CPに関しては、CPの代謝的活性化に関与しているCYP2B6の遺伝子多型についての検討を行った。CYP2B6の日本人に多くみられる多型はCYP2B6*4およびCYP2B6*6であることから、これらの多型酵素および野生型CYP2B6の発現系をバキュロウイルス-昆虫細胞系により構築した。CP4-水酸化酵素反応における反応速度論パラメータを算出したところ、CYP2B6*4では野生型と比較して大差はなかったが、CYP2B6*6においてはVmax/Km値が野生型に比べて約2.5倍高値を示した。したがって、本多型を有する患者においては、CPの作用が増強される可能性が示唆された。