新規低分子量生理活性物質による神経幹細胞の分化制御

• 研究課題/領域番号: 15659059
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 赤池 昭紀 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)
• 研究分担者: 香月 博志 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (40240733) ; 久米 利明 京都大学, 薬学研究科, 助手 (10303843)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2004年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2003年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: セロフェンド酸 / アストロサイト / サイクリックAMP / 細胞分化 / チロシンヒドロキシラーゼ / 酪酸 / グルタミン酸トランスポータ / 星状化 / 細胞骨格

研究概要

中枢神経細胞およびグリア細胞の機能分化に対する低分子量化合物の作用について検討した。1.神経芽腫細胞株であるSH-SY5Y細胞にdibutyryl cyclic AMP(dbcAMP)あるいはレチノイン酸を処置すると、いずれの場合も突起の伸展を特徴とするニューロン様の細胞形態への変化とともに、チロシンヒドロキシラーゼ(TH)の発現誘導が認められた。TH発現誘導効果はdbcAMPの方がより顕著であり、またノルアドレナリン産生量はdbcAMP処置によって顕著に増大したのに対し,レチノイン酸処置によっては変化しなかった。dbcAMPのTH発現増大作用は、プロテインキナーゼA阻害薬によって部分的に抑制された。また、dbcAMPの細胞内での分解によって生じると考えられる酪酸を処置することによってもTH陽性細胞数の増加とノルアドレナリン産生量の増加が誘導されたが、細胞の形態変化は誘導されなかった。以上のことから、dbcAMPによるSH-SY5Y細胞のノルアドレナリン産生細胞への分化にはプロテインキナーゼAの活性化と酪酸の産生の両者が介在することが示唆された。2.我々が新規に同定した神経保護活性化合物セロフェンド酸は、培養アストロサイトに適用するとdbcAMPによって誘導される形態変化を促進する。この時のアストロサイトでのグルタミン酸トランスポータの発現について検討したところ、セロフェンド酸はdbcAMPによって誘導されるGLT-1およびGLASTの免疫反応性の増大をさらに増強することが明らかになった。したがって、セロフェンド酸はニューロンに対する細胞保護作用を有するだけでなく、グリア細胞の機能分化をも制御する多機能性の内在性化合物であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Excitotoxic degeneration of hypothalamic orexin neurons in slice culture. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuki A, Akaike A.
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 15・1 ページ: 61-69
• [雑誌論文] Neuronal nitric oxide synthase is crucial for ganglion cell death in rat retinal explant cultures. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuki H et al.
  • 雑誌名: Journal of Phamacological Sciences 94・1 ページ: 77-80
  • NAID: 130000073887
• [雑誌論文] Serofendic acid, a sulfur-containing diterpenoid derived from fetal calf serum, attenuates reactive oxygen species-induced oxidative stress in cultured striatal neurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Osakada F et al.
  • 雑誌名: Journal of Phamacology and Experimental Therapeutics 311・1 ページ: 51-59
• [雑誌論文] Mechanisms of oxygen glucose deprivation-induced glutamate release from cerebrocortical slice cultures. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto S.et al.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 50・2 ページ: 179-187
• [雑誌論文] Endogenous D-serine is involved in induction of neuronal death induced by N-methyl-D-aspartate and simulated ischemia in rat cerebrocortical slices. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuki H et al.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 311・2 ページ: 836-844
• [雑誌論文] α-Tocotrienol provides the most potent protection among vitamin E analogs on cultured striatal neurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Osakada F et al.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 47・6 ページ: 904-915
• [雑誌論文] Proteasome mediates dopaminergic neuronal degeneration, and its inhibition causes α-synuclein inclusions. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sawada H et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 279・11 ページ: 10710-10719
• [雑誌論文] Effects of mitochondrial dysfunction on glutamate receptor-mediated neurotoxicity in cultured rat spinal motor neurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kanki R et al.
  • 雑誌名: Brain Research 1015・1-3 ページ: 73-81
• [雑誌論文] Endogenous factors regulating neuronal death induced by radical stress. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kume T et al.
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 27・7 ページ: 964-967
  • NAID: 110003608896
• [雑誌論文] Pharmacological characteristics of rotational behavior in hemiparkinsonian rats transplanted with mouse embryonic stem cell-derived neurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Inden M.et al.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 96・1 ページ: 53-64
• [雑誌論文] ドネペジルのニコチニックアセチルコリン受容体への作用 (2004)
  • 著者名/発表者名: 赤池昭紀, 久米利明
  • 雑誌名: 脳21 7・2 ページ: 59-63
• [雑誌論文] セロフェンド酸-新規な内在性神経保護物質 (2004)
  • 著者名/発表者名: 赤池昭紀, 久米利明
  • 雑誌名: 脳21 7・4 ページ: 87-92
• [文献書誌] Takahata, K. et al.: "Protective effects of selegiline and desmethylselegiline against N-methyl-D-aspartate-induced retinal damage."Eur.J.Pharmacol.. 458(1-2). 81-89 (2003)
• [文献書誌] Nakamizo, T. et al.: "Phosphodiesterase inhibitors are neuroprotective to cultured spinal motor neurons."J.Neurosci.Res.. 71(4). 485-495 (2003)
• [文献書誌] Osakada, F. et al.: "Neuroprotective effecrts of α-tocopherol on oxidative stress in rat striatal cultures."Eur.J.Pharmacol.. 465(1-2). 15-22 (2003)
• [文献書誌] Takahata, K. et al.: "Retinal neronal death induced by intraocular administration of a nitric oxide donor and its rescue by neurotrophic factors in rats."Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.. 44(4). 1760-1766 (2003)
• [文献書誌] Katsuki, H. et al.: "N-methyl-D-aspartate receptors contribute to the maintenance of dopaminergic neurons in midbrain sauce cultures."Neurosci.Lett.. 341(2). 123-126 (2003)
• [文献書誌] Takada, Y. et al.: "Nicotinic acetyicholine receptor-mediated neuroprotection by donepezil against glutamate neurotoxicitv in rat cortical neurons."J.Pharmacol.Exp.Ther.. 306(2). 772-777 (2003)
• [文献書誌] Shibata, H. et al.: "Lipopolysaccharide-induced dopaminergic cell death in rat midbrain slice cultures : role of inducible nitric oxide synthase and protection by indomethacin."J.Neurochem.. 86(5). 1201-1212 (2003)
• [文献書誌] Takahata, K. et al.: "Retinal neurotoxicity of nitric oxide donors with different half-life of nitric oxide release : Involvement of N-methyl-D-aspartate receptors."J.Pharmacol.Sci.. 92(4). 428-432 (2003)
• [文献書誌] Taguchi, R. et al.: "Serofendic acid prevents acute glutamate neurotoxicity in cultured cortical neurons."Eur.J.Pharmacol.. 477(3). 195-203 (2003)
• [文献書誌] Shimazu, S. et al.: "Transporter-mediated actions of R-(-)-1-(benzofuran-2-y1)-2-propylaminopentane."Eur.J.Pharmacol.. 482(1-3). 9-16 (2003)
• [文献書誌] Sakka, N. et al.: "Dopamine is involved in selectivity of dopaminergic neuronal death by rotenone."Neuroreport. 14(18). 2425-2528 (2003)
• [文献書誌] Akaike, A. et al.: "Pharmacological and physiological properties of serofendic acid, a novel neuroprotective substance isolated from fetal calf serum."Life Sci.. 74(2-3). 263-269 (2003)
• [文献書誌] Kitamura, Y. et al.: "Hyperbilirubinemia protects against focal ischemia in rats."J.Neurosci.Res.. 71(4). 544-550 (2003)
• [文献書誌] Kitamura, Y. et al.: "Neuroprotective mechanisms of antiparkinsonian dopamine D2-receptor subfamily agonists."Neurochem.Res.. 28(7). 1035-1040 (2003)
• [文献書誌] Yamauchi, T. et al.: "Mitocliondrial ATP-sensjtive potassium channel : a novel site for neuroprotection."Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.. 44(6). 2750-2756 (2003)
• [文献書誌] Yamauchi, T. et al.: "Inhibition of glutamate-induced nitric oxide synthase activation by dopamine in cultured rat retinal neurons."Neurosci.Lett.. 347(3). 155-158 (2003)
• [文献書誌] 赤池昭紀: "セロフェンド酸-胎仔血清から発見された神経保護物質"別冊 医学のあゆみ. 205(13). 1002-1003 (2003)
• [文献書誌] 赤池昭紀: "創薬シーズとしての非タンパク性生理活性物質め探索と薬理作用の解析"Pharma Vision News. 2. 10-13 (2003)