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メタロベータラクタマーゼファミリーHSCO変異分子によるアグリソーム形成と細胞死

研究課題

研究課題/領域番号 15659093
研究種目

萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 実験病理学
研究機関京都大学

研究代表者

東辻 宏明  京都大学, 医学研究科, 助手 (60281094)

研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2004年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2003年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
キーワードユビキチン / プロテアソーム / アグリソーム / メタロベータラクタマーゼ / メタロベータラクタマーゼファミリー / 26Sプロテアソーム / アポトーシス
研究概要

肝がんに高発現している遺伝子metallo-beta-lactamaseファミリーであるHSCOの機能を解析したところ、DNA damageにおいて、RelA(p65N2FkappaB)依存性p53の活性を抑制して、抗アポトーシス作用を発揮すること、が明らかになった(Cancer cell, 2002,)。肝がん細胞に高効率で遺伝子を発現させるためのレトロウイルスのLTRを同定し(Mol Ther, 2003,8)、以下の実験をおこなった。HSCOのミュータント分子(deltaN、deltaCなど)を肝がん細胞株に強発現させることにより、細胞死が誘導された.HSCOミュータントによる細胞死は一部、caspase3、PARPの活性化を伴ったアポトーシスであった。HSCOミュータント分子は細胞質に大きな凝集体を形成した。プロテアソームインヒビターの共存により、凝集体形成と細胞死は促進された。nocodazole処理、pan-caspase-inhibitor処理では、それぞれ、凝集体形成、細胞死が抑制された。この細胞質内凝集体には免疫染色により、ユビキチン、分子シャペロンhsp70、Apg-2、プロテアソームサブユニットalpha2、beta1がco-localizeしており、アグリソーム(aggresome)の定義に一致した。HSCOミュータント分子はポリユビキチン化され、TritonX-100不溶性分画に存在した。最近、HSCOはある遺伝性代謝性疾患の原因遺伝子であることが報告された。変異をもったHSCOの一部はアグリソームを形成するので、この疾患における神経筋変性の原因はアグリソーム形成による可能性がある。HSCOによるアグリソーム形成は、肝がんで過剰発現する分子シャペロンhsp70、Apg-2により、抑制された(FEBS Lett、200)。野生型のHSCOも過剰発現とプロテアソームインヒビターを組み合わせると、アグリソームを形成した。HSCO分子は相互作用するHDAC分子の機能を促進し、綱胞内タンパクのアセチル化状態を変化させて、アグリソーム形成過程に関与している可能性がある。HSCOミュータント分子によるmicro-aggregates形成が細胞死とリンクしており、アグリソーム形成は細胞にとって、protectiveな意味をもっていることが示唆された。細胞質内凝集塊形成によるタンパク分解機構(ユビキチン-プロテアソームの系、オートファジーの系など)への影響について、検討中である。

報告書

(2件)
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2004 2003 その他

すべて 雑誌論文 (6件) 文献書誌 (3件)

  • [雑誌論文] A cleaved form of MAGE-A4 binds to Miz-1 and induces apoptosis in human cells.2004

    • 著者名/発表者名
      Sakurai T
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 279・15

      ページ: 15505-15514

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Apg-2 has a chaperone-like activity similar to Hsp110 and is overexpressed in hepatocellular carcinomas.2004

    • 著者名/発表者名
      Gotoh K
    • 雑誌名

      FEBS Lett. 360

      ページ: 19-24

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] The crystal structure of gankyrin, an oncoprotein found in complexes with cyclin-dependent kinase4, a 19S proteasomal ATPace regulator, and the tumor suppressors Rb and 1053.2004

    • 著者名/発表者名
      Krzywda S.
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 279・2

      ページ: 1541-1545

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Engineered long terminal repeats of retroviral vectors enhance transgene expression in hepatocytes in vitro and in vivo.2003

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi K
    • 雑誌名

      Mol Ther. 8・5

      ページ: 796-803

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Role of a novel oncogenic protein, gankyrin, in hepatocyte proliferation.2003

    • 著者名/発表者名
      Iwai A
    • 雑誌名

      J Gastroenterol. 38・8

      ページ: 751-758

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Crystallization of gankyrin, an oncoprotein that interacts with CDK4 and the S66 (rpt3) ATPase of the 19S regulator of the 26S proteasome.2003

    • 著者名/発表者名
      Krzywda S
    • 雑誌名

      Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 59

      ページ: 1294-1295

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Gotoh K., et al.: "Apg-2 has a chaperone-like activity similar to Hsp110 and is overexpressed in hepatocellular carcinomas."FEBS Lett.. Vol.560 No.1-3. 19-24 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yamaguchi K., et al.: "Engineered long terminal repeats of retroviral vectors enhance transgene expression in hepatocytes in vitro and in vivo."Mol Ther.. Vol.8 No.5. 758-803 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Higashitsuji H., et al.: "A novel protein overexpressed in hepatoma accelerates export of NF-kappa B from the nucleus and inhibits p53-dependent apoptosis."Cancer cell. Vol.2 No.4. 335-346 (2002)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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