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肝インスリンシグナルの個体糖脂質代謝における役割-ノックダウン法を用いての解析-

研究課題

研究課題/領域番号 15659214
研究種目

萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 代謝学
研究機関東北大学

研究代表者

片桐 秀樹  東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00344664)

研究分担者 高橋 和眞  東北大学, 病院・助手 (60292215)
石垣 泰  東北大学, 病院・助手 (50375002)
研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2004年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2003年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
キーワードRNA干渉 / 肝細胞 / ノックダウン法
研究概要

最近、植物や線虫等で見出されていたRNA interferenceと呼ばれる現象が哺乳類細胞でも確認され、特異的に蛋白の発現を抑制する手法として、注目されつつある。目的の蛋白のmRNA配列の一部(20塩基前後)に匹敵する2本鎖RNA (siRNA)を細胞内に導入することで、その蛋白の発現をほぼ完全に抑制することができるというものである。そこで、この技術を用いて、肝細胞におけるインスリンシグナルの抑制が、個体全身における糖代謝の恒常性維持にどのような役割を果たしているか、解明することを目的として、以下の実験を行った。
adenovirusにこのsiRNAを発現するカセットを組み込み、マウスに静注することで肝臓におけるインスリン受容体の発現を抑制することにより、急性に肝臓のインスリンシグナルが減弱した場合、全身の糖代謝にどのような影響を及ぼすか検討した。が、そこで、効果的に遺伝子発現抑制を起こすsiRNAベクターの開発を試みた。昨年、10種類のベクターを作製し、その中で最も強力に抑制するベクターを選択した。本年は、これを実際にマウス個体に投与したところ、肝におけるインスリン受容体の発現は有意に抑制され、約1週間で肝臓の重量は著明に縮小を示した。血中インスリン濃度は約2倍に上昇し、肝におけるインスリンシグナルの低下に代償的に増加したものと考えられた。一方、空腹時血糖値は有意差を認めず、経静脈的糖負荷後の血糖曲線も、変化を認めなかった。
これらより、肝におけるインスリン受容体シグナルの突然の遮断が生じ、肝重量の低下を招いても、糖代謝は、インスリン分泌の亢進により代償しうることが示された。

報告書

(2件)
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2005 2004 その他

すべて 雑誌論文 (6件) 文献書誌 (6件)

  • [雑誌論文] Dissipating excess evergy stored in the liver is a potential treatment strategy for diabetes associated with obesity.2005

    • 著者名/発表者名
      Ishigaki, Y., Katagiri, H.et al.
    • 雑誌名

      Diabetes 54

      ページ: 322-332

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Constitutively active PDX1 induced efficient insulin production in adult murine liver.2005

    • 著者名/発表者名
      Imai, J., Katagiri, H.et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Common 326

      ページ: 402-409

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Oxidative stress induces insulin resistance by activating the nuclear factor-kappaB pathway and disrupting normal subcellular distribution of phosphatidylinositol 3-kinase.2004

    • 著者名/発表者名
      Ogihara, T., Asano, T., Katagiri, H.et al.
    • 雑誌名

      Diabetologia 47

      ページ: 794-805

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Overexpression of Constitutively Activated Glutamate Dehydrogenase Induces Insulin Secretion through Enhanced Glutamate Oxidation.2004

    • 著者名/発表者名
      Anno, T., Uehara, S., Katagiri H.et al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Endocrinol Metab. 286

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Glucose transporter and Na+/glucose cotransporter as molecular targets of anti-diabetic drugs.2004

    • 著者名/発表者名
      Asano, T., Ogihara, T., Katagiri, H.et al.
    • 雑誌名

      Current Medical Chemistry 11

      ページ: 763-767

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Disruption of the WFS1 gene in mice causes progressive β-cell loss and impaired stimulus-secretion coupling in insulin secretion.2004

    • 著者名/発表者名
      Ishihara, H., Takeda, S., Katagiri, H.et al.
    • 雑誌名

      Hum.Mol.Genet. 13

      ページ: 1159-1170

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Watanabe, M., Inukai, K., Katagiri, H.et al.: "Regulation of PPARgamma transcriptional activity in 3T3-L1 adipocytes"Biochem Biophys Res Commun. 300. 429-436 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Fujishiro, M., Gotoh, Y., Katagiri, H.et al.: "Hepatic Akt activation induces marked hypoglycemia, hepatomegaly and hypertriglyceridemia with SREBP involvement"Diabetes. 52. 2905-2913 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ono, H., Shimano, H., Katagiri, H.et al.: "Ethanol feeding induces insulin resistance with enhanced PI 3-kinase activation"Biochem Biophys Res Commun. 303. 788-794 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Anno, T., Uehara, S., Katagiri, H.et al.: "Overexpression of Constitutively Activated Glutamate Dehydrogenase Induces Insulin Secretion through Enhanced Glutamate Oxidation."Am J Physiol Endocrinol Metab.. 286. E280-E285 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yamamoto, A., Fukuda, A., Katagiri, H.et al.: "Supression of arthritic bone destruction by adenovirus-mediated dominant negative ras gene transfer to synoviocytes and oisteoclasts"Arthritis Rheum.. 48. 2682-2692 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ito, T., Tokunaga, K., Katagiri, H.et al.: "Coxsackievirus and adenovirus receptor (CAR)-positive immature osteoblasts as targets of adenovirus-mediated gene transfer for fracture healing"Gene Ther. 10. 1623-1628 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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