ヘルペスウイルスを標的とした新規治療薬開発による難治性腫瘍克服

• 研究課題/領域番号: 15659228
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 松岡 雅雄 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (10244138)
• 研究分担者: 児玉 栄一 京都大学, ウイルス研究所, 助手 (50271151)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2004年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2003年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
• キーワード: ヘルペスウイルス / リン酸化 / 抗ウイルス剤 / DNAメチル化

研究概要

内在性thymidine kinase(TK)欠損細胞株であるヒト骨肉腫細胞株143BにEBV-TK,KSHV-TK、ヒトTK遺伝子を発現させ、この細胞株に様々な核酸化合物を添加しMTTアッセイで細胞傷害作用を確認することによりTKでリン酸化される化合物をスクリーニングした。核酸系化合物をスクリーニングすることによりEBV-TK,KSHV-TK特異的に阻害効果を有する化合物を同定した.EBV-TK発現細胞株に対するEC50は0.049μg/mlであり、KSHV-TK発現細胞株に対するEC50は0.64μg/mlであった。EBV感染細胞株RPMI8866を用いてDNAメチル化阻害剤である5-aza-deoxy-cytidine (5-azaCdR)、Histone deacethylase阻害剤であるTrichostatin A(TSA)、butylateで処理することによって化合物に対する感受性の亢進を認めた。またEBV初感染により引き起こされるChronic EBV infectionに対する治療効果を確認するために末梢血リンパ球にB958より分離したEBVを感染させる系に薬剤を加え、その抑制効果を解析した。本化合物を加えることによりMTTアッセイで細胞数の減少を認め、primary infectionに対しても有効である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic and epigenetic inactivation of tax gene in adult T-cell leukemia cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeda S.
  • 雑誌名: Int J Cancer 109 ページ: 559-567
• [雑誌論文] Aberrant expression of the MEL1S gene identified in association with hypomethylation in adult T-cell leukemia cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 2753-2760
• [雑誌論文] Proteasome inhibitor, bortezomib, potently inhibits the growth of adult T-cell leukemia cells both in vivo and in vitro. (2004)
  • 著者名/発表者名: Satou Y.
  • 雑誌名: Leukemia 18 ページ: 1357-1363
• [雑誌論文] Attempt to reduce cytotoxicity by synthesizing the L-enantiomer of 4'-C-ethynyl-2'-deoxypurine nucleosides as antiviral agents against HIV and HBV. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kitano K.
  • 雑誌名: Antivir Chem Chemother 14 ページ: 161-167
• [雑誌論文] Design, efficient synthesis, and anti-HIV activity of 4'-C-cyano-and 4'-C-ethynyl-2'-deoxy purine nucleosides. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kohgo S.
  • 雑誌名: Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 23 ページ: 671-690
• [雑誌論文] Studies of nonnucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors. Part 1 : Design and synthesis of thiazolidenebezenesulfonamides. (2004)
  • 著者名/発表者名: Masuda N.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 12 ページ: 6171-6182
• [文献書誌] Nishimura M: "Influence of cytokine and mannose binding protein gene polymorphisms on human T-cell leukemia virus type I (HTLV-I) provirus load in HTLV-I asymptomatic carriers."Human Immunol. 64. 453-457 (2003)
• [文献書誌] Tobinai K: "Cladribine/ATL Study Group, Japan. Phase II study of cladribine (2-chlorodeoxyadenosine) in relapsed or refractory adult T-cell leukemia-lymphoma."Int J Hematol.. 77. 512-517 (2003)
• [文献書誌] Matsuoka M: "Human T-cell leukemia virus type I and adult T-cell leukemia."Oncogene. 22. 5131-5140 (2003)
• [文献書誌] Yasunaga JI: "Leukemogenesis of adult T-cell leukemia."Int. J. Hematol.. 78. 312-320 (2003)
• [文献書誌] Takeda S: "Genetic and epigenetic inactivation of tax gene in adult T-cell leukemia cells."International Journal of Cancer. 109. 559-567 (2004)
• [文献書誌] Yoshida M: "Aberrant expression of the MEL1S gene identified in association with hypomethylation in adult T-cell leukemia cells."Blood. (in press).
• [文献書誌] Matsuoka M: "TWO DECADES OF ADULT T-CELL LEUKEMIA AND HTLV-I RESEARCH"KARGER. 366 (2003)