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エピジェネティックな転写制御による新たな多発性骨髄腫の治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 15659231
研究種目

萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 血液内科学
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

木崎 昌弘  慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (20161432)

研究分担者 仲里 朝周  慶應義塾大学, 医学部, 助手 (10296569)
宮川 義隆  慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (50250238)
研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
2004年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2003年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
キーワード多発性骨髄腫 / ヒストンアセチル化酵素阻害剤 / アポトーシス / 細胞周期 / 転写因子 / NF-κB
研究概要

多発性骨髄腫は大量化学療法を前処置とする造血幹細胞移植をもってしても治癒の期待できない難治な造血器腫瘍である。本疾患の治癒を目指した治療法を開発するためには、分子レベルでの詳細な病態を明らかにし、それらに基づく新たな治療法を開発する必要がある。本研究は、これまでにない骨髄腫細胞のエピジェネテイックな転写制御を基にした治療法を開発するために、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDACI)による治療の可能性について検討し、その分子作用機構の解明をも目的とする。
HDACIを用いて種々の骨髄腫細胞の増殖抑制、アポトーシス誘導に及ぼす効果について検討したところ、HDACI活性を有するトリコスタチン(TSA)は種々の骨髄腫細胞株(U266,RPMI8226,IM9)および患者検体の増殖を濃度および時間依存性に抑制した。Propidium iodide (PI)を用いた細胞周期解析では、TSAは骨髄腫細胞を細胞周期G1期に停止させた。さらに、annexin Vを用いたFACSによる解析で、TSAは骨髄腫細胞のアポトーシスを誘導し、その増殖を抑制した。興味深いことに、骨髄腫細胞の増殖に関与する転写因子NF-κBの発現誘導がTSAにより認められが、TSAによるNF-κBのアセチル化やIκ-Bのリン酸化は認められなかった。しかしながら、TSAとNF-κB阻害剤の併用により骨髄腫細胞のアポトーシスは相乗的に誘導された。以上の結果より、TSAによるNF-κBの活性増加はアポトーシス誘導による細胞死の結果としてのシグナル伝達の結果と考えられた。さらに、その分子機構を明らかにするために骨髄腫細胞の増殖分化に関与するJAK/STAT系、MAPキナーゼ系などの種々のシグナル伝達分子を検討したところ、TSAによる骨髄腫細胞のアポトーシス誘導にはAKTが関与することが明らかになった。すなわち、活性型AKT導入細胞ではTSAのアポトーシス誘導は阻害されず、野生型あるいはドミナントネガテイブ型AKT導入株では阻害された。今後、HDACIの臨床応用を目的にin vivoでの実験を継続する予定である。

報告書

(2件)
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2005 2004 その他

すべて 雑誌論文 (6件) 文献書誌 (6件)

  • [雑誌論文] Tubulin-polymerization inhibitors derived from thalidomide.2005

    • 著者名/発表者名
      Inatsuki S, Kizaki M, et al.
    • 雑誌名

      Bioorg Med chem. Lett 15(2)

      ページ: 321-325

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Fucoidan induces apoptosis of human HS-Sultan cells accompanied by the activation of caspase-3 and down-regulation of ERK pathway.2005

    • 著者名/発表者名
      Aisa Y, Kizaki M et al.
    • 雑誌名

      Am J Hematol 78(1)

      ページ: 7-14

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] A green tea component, catechin, rapidly induces apoptosis of myeloid leukemic cells via modulation of ROS production in vitro and in vivo.2005

    • 著者名/発表者名
      Nakazato T, Kizaki M, et al.
    • 雑誌名

      Haematologica (印刷中)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] A novel mechanism for imatinib mesylate (STI571) resistance in CML cell line KT-1:Role of TC-PTP for modulation signals down stream from the BCR/ABL fusion protein.2004

    • 著者名/発表者名
      Shimizu T, Kizaki M, et al.
    • 雑誌名

      Exp Hematol 32(11)

      ページ: 1057-1063

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] TEL/AML1 overcomes resistance through transcriptional repression of multidrug resistance-1 (MDR-1) gene expression.2004

    • 著者名/発表者名
      Asakura k, Kizaki M, et al.
    • 雑誌名

      Mol Cancer Res 2(6)

      ページ: 339-347

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Induction of apoptosis in human myeloid leukemic cells by ACA through a mitochondrial- and Fas-mediated dual pathway.2004

    • 著者名/発表者名
      Ito k, Kizaki M, et al.
    • 雑誌名

      Clin Cancer Res 10(6)

      ページ: 2120-2130

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Ito K, et al.: "Induction of apoptosis in leukemic cells by homovanillic acid derivative, capsaisin, through oxidative stress."Cancer Res.. 64. 1071-1078 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kohmura K, et al.: "Different roles of p38MAPK and ERK in STI571-induced multi-lineage differentiation of K562 cells."J.Cell.Physiol.. 198. 370-376 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kinjo K, et al.: "All-trans retinoic acid directly up-regulate thrombopoietin expression in human bone marrow stromal cells."Exp.Hematol.. 32. 45-51 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Miyakawa Y, et al.: "Establishment of a new model of human multiple myeloma using NOD/SCIDγc^<null>(NOG) mice."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 313. 258-262 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ito K, et al.: "Caffeine induces G2/M arrest and apoptosis via a novel p53-dependent pathway in promyelocytic NB4 cells."J.Cell.Physiol.. 196. 276-283 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Iguchi T, et al.: "Nitrogen-containing bisphosphonates induce S-phase cell cycle arrest and apoptosis of myeloma cells by activating MAPK pathway and inhibiting mevalonate pathway."Cell.Signal.. 15. 719-727 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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