耐「薬剤耐性」プロテアーゼ阻害剤(抗HIV剤)の基礎研究と開発

• 研究課題/領域番号: 15659237
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 膠原病・アレルギー・感染症内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 満屋 裕明 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (20136724)
• 研究分担者: 宮川 寿一 熊本大学, 医学部附属病院, 助手 (40347000)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円); 2004年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2003年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: HIV / 多剤耐性 / プロテアーゼ阻害剤 / Gag / X線結晶構造解析 / bix-THF / Cp-THF / 組み換えHIVクローン / bis-THF derivative

研究概要

本研究はHIVが耐性を発現しにくく、発現しても他剤と交差耐性を有しない新規のプロテアーゼ阻害剤(PI)の開発を進め、その基礎となるウイルス・酵素・細胞生物・薬理・結晶解析学的な研究を行うことを目的としている。P2部位にbis-THFというユニークな構造を有し、既存のPIsがプロテアーゼの活性部位の側鎖に結合するのと異なり、主要活性部位であるAsp29/Asp30の主鎖(back bone)と強固な水素結合を形成し、多剤耐性株を含むHIV〜1株に活性を発揮する新規のPI、UIC94003(Yoshimura & Mitsuya. J.Virol.76:1349-1358,2002)、UIC94003の誘導体で経口吸収能の良好なUIC94017/TMC114(Koh & Mitsuya. Antimicrob.Agents Chemother.47:3123-3129,2003)を開発、現在欧州、米国で臨床試験が進行中で、班に人体で良好な抗HIV効果を発揮する事が示されている(IIa)。また、多剤耐性臨床分離株に対しても野生株と同等の活性を有するcyclopentanyl-tetrahydrofuran(Cp-THF)という新規の構造を有するPIであるUIC02031を同定・開発中である(投稿準備中)。他方、申請者はPIに対する高度の耐性獲得にプロテアーゼでのアミノ酸置換だけでなく、Gag部分のnon-cleavage sitesでのアミノ酸置換が重要である事を明らかにしており(Gatanaga&Mitsuya.J.Biol.Chem.277:5952-5961,2002)、更にPIに対する高度耐性発現にpoly-proteinsのcleavage sites近傍のアミノ酸の繰り返し構造付加が関連していることを明らかとしている(Tamiya & Mitsuya, J.Virol.78:12030-12040,2004)。

研究成果

• [雑誌論文] Potent anti-R5-HIV-1 effects of a CCR5 antagonist AK602 in a novel hu-PBMC-non-obese diabetic-SCID, IL-2R γ-chain-knocked-out AIDS mouse model. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakata, H., H.Mitsuya, et al.
  • 雑誌名: J Virol. 79 ページ: 2087-2096
• [雑誌論文] Spirodiketopiperazine-based CCR5 inhibitor which preserves CC-chemokine/CCR5 interactions and exerts potent activity against R5 human immuno-deficiency virus type 1 in vitro. (2004)
  • 著者名/発表者名: Maeda, K., H.Mitsuya, et al.
  • 雑誌名: J Virol. 78 ページ: 8654-8662
• [雑誌論文] The current status of, and challenges in, the development of CCR 5 inhibitors as therapeutics for HIV-1 infection. (2004)
  • 著者名/発表者名: Maeda, K., H.Mitsuya, et al.
  • 雑誌名: Curr.Opin.Pharmacol. 4 ページ: 447-452
• [雑誌論文] Amino acid insertions near Gag cleavage sites restore the other wise compromised replication of human immunodeficiency virus type 1 variants resistant to protease inhibitors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tamiya, S., H.Mitsuya, et al.
  • 雑誌名: J Virol. 78 ページ: 12030-12040
• [雑誌論文] Attempt to reduce cytotoxicity by synthesizing the L-enantiomer of 4'-C-ethynyl-2'-deoxypurine nucleosides as antiviral agents against HIV and HBV. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kitano, K., H.Mitsuya, et al.
  • 雑誌名: Antivir.Chem.Chemother. 15 ページ: 161-167
• [雑誌論文] Identification of aberrantly methylated genes in association with adult T-cell leukemia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yasunaga, J., H.Mitsuya, et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 64 ページ: 6002-6009
• [文献書誌] Koh Y., Mitsuya H.et al.: "Novel bis-tetrahydrofuranylurethane-containing nonpeptidic protease inhibitor (PI) UIC-94017 (TMC114) with potent activity against multi-PI-resistant human immunodeficiency virus in vitro."Antimicrob.Agents Chemother.. 47. 3123-3129 (2003)
• [文献書誌] Tamamura H., Mitsuya H.et al.: "Reduction of peptide character of HIV protease inhibitors that exhibit nan-omolar potency against multi-drug resistant HIV-1 strains."J.Med.Chem.. 46. 1764-1768 (2003)
• [文献書誌] Little, R.F., Mitsuya H.et al.: "Highly effective treatment of acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma with dose-adjusted EPOCH : impact of antiretroviral therapy suspension and tumor biology."Blood. 101. 4653-4659 (2003)
• [文献書誌] Wang R., Mitsuya H.et al.: "Inhibition of human immunodeficiency virus reverse transcriptase by synadenol triphosphate and its E-isomer."J.Med.Chem.. 46. 4799-4802 (2003)
• [文献書誌] Matsumi S., Mitsuya H.et al.: "Pathways for the emergence of multi-dideoxynucleoside-resistant HIV-1 variants."AIDS. 17. 1127-1137 (2003)
• [文献書誌] Kawamura T., Mitsuya H.et al.: "Decreased stimulation of CD4+ T cell proliferation and IL-2 production by highly enriched populations of HIV-infected dendritic cells."J.Immunol.. 170. 4260-4266 (2003)