抗ErbB-2抗体によるアポトーシス誘導におけるシグナル伝達機構の解析と治療応用

• 研究課題/領域番号: 15659238
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 膠原病・アレルギー・感染症内科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 今井 浩三 札幌医科大学, 学長 (60117603)
• 研究分担者: 佐々木 茂 札幌医科大学, 医学部, 助手 (10305229) ; 高橋 裕樹 札幌医科大学, 医学部, 講師 (00264523) ; 石田 禎夫 札幌医科大学, 医学部, 講師 (20305220) ; 遠藤 高夫 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (40191928)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2004年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 2003年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
• キーワード: ErbB-2 / モノクローナル抗体 / アポトーシス / シグナル伝達機構 / 分子標的治療

研究概要

我々が作成したモノクローナル抗体CH401のアポトーシス誘導におけるシグナル伝達機構を明らかにしようとした。すなわち、アポトーシスへのシグナル伝達機構において、caspaseは中心的な制御因子として位置づけられている。さらに、caspaseの経路に関しても種々のdeath domainを介する経路、ミトコンドリアから放出されるcytochrome cを介する経路が知られている。
本研究では、このcaspaseを介する経路が関与しているのかどうか、また、その場合どのcaspaseを介するのかについて検討した。その結果、caspase 8とcaspase 3が関与していることを明らかにした。さらに、最近アポトーシスに関与するストレス応答MAPkinase経路(JNK/p38)の存在が注目を集め、われわれも研究を進めているが、このErbB-2を介したアポトーシスにおいて、JNKおよびp38の活性化が関与していることも明らかにできた。
すなわち、本モノクローナル抗体は、AktおよびERKを抑制すると同時に、JNK, p38を活性化することにより、caspase 8,3を介してアポトーシスを誘導していた。さらに、この現象はSCIDマウスを用いたin vivoの系でも認められ、組織検索においても、アポトーシス像が確認された。
さらに、MEK1/2の阻害剤を本抗体CH401と併用したところ、強力な抗腫瘍効果が得られた。機序解析により本抗体は、ハーセプチンと呼ばれる抗体とは作用機序が異なっており、アポトーシスを誘導する抗体として今後の臨床応用に期待がもたれた。

研究成果

• [雑誌論文] Aberrant methylation and silencing of the BNIP3 gene in colorectal and gastric cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Murai M, Toyota M et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 11 ページ: 1021-1027
• [雑誌論文] Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) is a component of the oncogenic T-cell factor-4 (TCF-4)β-catenin complex (2005)
  • 著者名/発表者名: Idogawa M, Imai K et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 128(In press)
• [雑誌論文] The Ras Effector RASS2 is a novel tumor suppressor gene in human colorectal cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Akino K, Toyota M et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 128(In press)
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of SFRP's complements genetic alterations to allow constitutive Wnt pathway signaling in human colorectal cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Toyota M, Imai K et al.
  • 雑誌名: Nat.Genet. 36 ページ: 417-422
  • NAID: 130004436353
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of class II transactivator (CIITA) is associated with absence of interferon-γ induced HLA-DR expression in colorectal and gastric cancer cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Satoh A, Toyota M, Imai K et al.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 8876-8886
• [雑誌論文] Synergistic effect of histone deacetylase inhibitors FK228 and m-carboxycinnamic acid bis-hydroxamide with proteasome inhibitors PSI and PS-341 against gastrointestinal adenocarcinoma cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Adachi K, Imai K et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 10 ページ: 3853-3862
• [文献書誌] Min Y, Imai K, et al.: "Genetic blockade of the insulin-like growth factor-1 recepter : a pro-missing strategy for human pancreatic cancer."Cancer Res.. 63. 6432-6441 (2003)
• [文献書誌] Horinouchi M, Imai K, et al.: "Expression of defferent glycoforms of membrane mucin (MUC1) and Secretory mucin (MUC2, MUC5AC and MUC6) in pancreatic neoplasms."Acta.Histochem.Cytochem.. (in press). (2003)
• [文献書誌] Horiuchi S, Imai K, et al.: "Association of Ets-related transcriptional factor E1AF expression with tumor progression and overexpression of MMP-1 and matrilysin in human colorectal cancer."J.Pathol.. 200. 568-576 (2003)
• [文献書誌] Sato A, Imai K, et al.: "Epigenetic inactivation of CHFR and sensitivity to microtubule inhibitors in gastric cancer."Cancer Res.. (in press). (2003)
• [文献書誌] Sato A, Imai K, et al.: "Epigenetic inactivation of CHFR and sensitivity to microtubule Inhibitors in gastric cancer."Cancer Res.. 63. 8606-8613 (2003)
• [文献書誌] Yamamoto H, Imai K, et al.: "Association of trypsin expression with tumor progression and matrilysin Expression in human colorectal cancer."J.Pathol.. 199(2). 176-184 (2003)