骨形成不全症の分子病態と治療に関する研究

• 研究課題/領域番号: 15659247
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 田中 弘之 岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助教授 (80231413)
• 研究分担者: 二宮 伸介 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (10325110) ; 山中 良孝 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (60346442) ; 井上 勝 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (20253023)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2005年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2004年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2003年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: 骨形成不全症 / コラーゲン / Bisphosphonate / 遺伝子解析 / DHPLC / ピリジノリン架橋 / COL1A1 / COL1A2 / ビスフォスフォネート / 遺伝子診断 / Sillence

研究概要

本研究は、骨形成不全症の予後判定とBisphosphonateを用いた治療の適応を的確に判断し、過不足のない治療を実現するとともに、いまだに明らかではないBisphosphonateの有効性の分子機序を解明することを目的に計画した。
巨大遺伝子解析の効率化のためには、変異エクソンのスクリーニングが必須であり、そのためにDHPLCを用いたHetero duplex解析を導入しスクリーニング法を確立した。現在までに22家系のOI患者の遺伝子解析を行っており、当院通院中の患者のみならず日本全国より解析の問い合わせを受けるようになっている。DHPLCを用いたスクリーニングの効率は全PCR産物の10%でhetero-dupulex形成が認められそのうちの30%に塩基置換などが確認された。さらに、DHPLCの条件を最適化する必要がある。同定された変異と疾患重症度の関連については従来報告されているように、C端の変異のほうがN端より重症であることが明らかとなった。さらにII型に特異的な変異も同定された。
一方、遺伝子解析の途上で、変異の場所の違いや変異の形の違いを体液中のコラーゲン代謝物によって推測することができるのではないかとの発想にいたった。即ち、重症型ではC端に変異があるためN端に形成されるピリジノリン架橋形成が著しく障害されるはずである。そこで、当院患者尿中のNTxとCTxを同時に測定することによってコラーゲン線維間に形成されるピリジノリン架橋の評価を試みた。その結果NTX/CTX値は0.5で重症型と軽症型を鑑別することが可能であるとの結論を得た。

研究成果

• [雑誌論文] New horizon of X-linked hypophosphatemia : Overview. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H
  • 雑誌名: Clinical Pediatric Endocrinology. (Suppl 23)14 ページ: 17-20
  • NAID: 130004430953
• [雑誌論文] Development of novel therapy for achondroplasia : Use of parathyroid hormone. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Y, Tanaka H, et al.
  • 雑誌名: Clinical Pediatric Endocrinology (Suppl 23)14 ページ: 39-44
  • NAID: 130004430956
• [雑誌論文] An effective case of growth hormone treatment on cartilage-hair hypoplasia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Harada D, Yamanaka Y, et al.
  • 雑誌名: Bone. 36(2) ページ: 317-322
• [雑誌論文] An effective case of Growth hormone Treatment on Cartilage-hair hypoplasia. (2005)
  • 著者名/発表者名: D Harada, Y Yamanaka, K Ueda, J Shimizu, M Inoue, Y Seino, H Tanaka
  • 雑誌名: Bone
• [雑誌論文] Direct action of 1,25-dihydroxyvitamin D on bone ; VDRKO bone shows excessive bone formation in normal mineral condition. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Seino Y.
  • 雑誌名: J Steroid Biochem Mol Biol 89-90 ページ: 343-345
• [雑誌論文] Osteoclastogenesis Inhibitory Factor/Osteoprotegerin Reduced Bone Loss Induced By Mechanical Unloading. (2004)
  • 著者名/発表者名: Y.Ichinose, H.Tanaka, M.Inoue, et al.
  • 雑誌名: Calcif Tissue Int. 75 ページ: 338-343
• [雑誌論文] Bone assessment of female long-distance runners. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kaga M, Takahashi K, Ishihara T, Suzuki H, Tanaka H.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 22(5) ページ: 509-513
  • NAID: 10013605817
• [文献書誌] Kanazawa H, Tanaka H, Inoue M, Yamanaka Y, Namba N, Seino Y.: "Efficacy of growth hormone therapy on patients with skeletal dysplasia"J Bone Miner Metab. 21. 307-310 (2003)
• [文献書誌] Yamashita N, Tanaka H, Moriwake T, Nishiuchi R, Oda M, Seino Y.: "Analysis of linear growth in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia"J Bone Miner Metab. 21. 172-178 (2003)
• [文献書誌] Tanaka H, Seino Y.: "Direct action of 1,25-dihydroxyvitamin D on bone : VDRKO bone shows excessive bone formation in normal mineral condition"J Steroid Biochem Mol Biol. (in press). (2004)