リバースゲノミクス的中枢神経系機能性疾患感受性遺伝子検索法の開発

• 研究課題/領域番号: 15659267
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 岡田 元宏 弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (10281916)
• 研究分担者: 森 文秋 弘前大学, 医学部, 助教授 (60200383)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2005年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2004年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2003年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: てんかん / 感情障害 / 不安障害 / GABA / グルタミン酸 / 開口分泌 / シナプス蛋白 / カルシウムイオンチャネル / 蛋白相互作用 / セロトニン / ドパミン

研究概要

けいれん性障害の責任遺伝子・感受性遺伝子のリバースゲノミクス的スクリーニングとして、既に作出に成功している、AP3Bのμ3Bサブユニットをコードする遺伝子のノックアウトマウス(AP3B KO)・イノシトール3リン酸とGABA受容体γサブユニットの輸送蛋白をコードするPRIP遺伝子のノックアウトマウス(PRIP KO)に機能解析を進めてきたが、AP3B KOの自発性痙攣出現頻度は80%以上であったが、PRIP KOは自発性痙攣発現頻度が5%程度と低かったが致死性痙攣であった。この両遺伝子のダブルノックアウトマウス(DKO)の作出に成功し、致死性痙攣は無く、発作発現頻度はAP3B KOと同等の80%程度であった。また、PRIP KOは抗てんかん薬として一般的に用いられている、ベンゾジアゼピン系薬物(BZP)に対する感受性は著しく低下しており、DKOはBZP抵抗性のてんかんモデル動物となる可能性を示唆する結果が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Biphasic actions of topiramate on monoamine exocytosis associated with both soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptors and Ca(2+)-induced Ca(2+)-releasing systems (2005)
  • 著者名/発表者名: Okada M et al.
  • 雑誌名: Neuroscience 134 ページ: 233-246
• [雑誌論文] Effects of ryanodine receptor activation on neurotransmitter release and neuronal cell death following kainic acid-induced status epilepticus (2005)
  • 著者名/発表者名: Mori F et al.
  • 雑誌名: Epilepsy Res 65 ページ: 59-70
• [雑誌論文] Effects of zonisamide on neurotransmitter exocytosis associated with ryanodine receptors (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S et al.
  • 雑誌名: Epilepsy Res 67 ページ: 153-162
• [雑誌論文] Genetics of idiopathic epilepsies (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirose S et al.
  • 雑誌名: Epilepsia 46 ページ: 38-43
• [雑誌論文] Zonisamide at clinically relevant concentrations inhibits field EPSP but not presynaptic fiber volley in rat frontal cortex (2005)
  • 著者名/発表者名: Hang CW et al.
  • 雑誌名: Epilepsy Res 67 ページ: 51-60
• [雑誌論文] Defective function of GABA-containing synaptic vesicles in mice lacking the AP-3B clathrin adaptor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu F. et al.
  • 雑誌名: J Cell Biol. 167・2 ページ: 293-302
• [雑誌論文] Marital status of patients with epilepsy with special reference to the influence of epileptic seizures on the patient's married life. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wada K.et al.
  • 雑誌名: Epilepsia 45・8 ページ: 33-36
• [雑誌論文] Protein kinase associated with gating and closing transmission mechanisms in temporoammonic pathway. (2004)
  • 著者名/発表者名: Okada M. et al.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 47・4 ページ: 485-504
• [雑誌論文] Physical and psychomotor development in the offspring born to mothers with epilepsy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hirano T. et al.
  • 雑誌名: Epilepsia 45・8 ページ: 53-57
• [雑誌論文] Hyperactivity of endoplasmic reticulum associated exocytosis mechanism contributes to acute phencyclidine intoxication (2004)
  • 著者名/発表者名: Zhu G.et al.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 95・2 ページ: 214-227
• [雑誌論文] Determination of exocytosis mechanisms of DOPA in rat striatum using in vivo microdialysis (2004)
  • 著者名/発表者名: Zhu G.et al.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 367・2 ページ: 241-245
• [雑誌論文] Both 3,4-dihydroxyphenylalanine and dopamine releases are regulated by Ca2+-induced Ca2+ releasing system in rat striatum (2004)
  • 著者名/発表者名: Zhu G.et al.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 362・3 ページ: 244-248
• [雑誌論文] Pharmacological discrimination of protein kinase associated exocytosis mechanisms between dopamine and 3,4-dihydroxyphenylalanine in rat striatum using in vivo microdialysis (2004)
  • 著者名/発表者名: Zhu G.et al.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 363・2 ページ: 120-124
• [文献書誌] Okada M. et al.: "Age-dependent modulation of hippocampal excitability by KCNQ-channels."Epilepsy Res.2003 Feb;53(1-2):81-94.. 53・1. 81-94 (2003)
• [文献書誌] Hirose S. et al.: "The genetics of febrile seizures and related epilepsy syndromes."Brain Dev.. 25・5. 304-312 (2003)
• [文献書誌] Okada M. et al.: "Protein kinase associated with gating and closing transmission mechanisms in temporoammonic pathway."Neuropharmacology. (in press).