アイソトープ治療の副作用低減と治療効果増強を目的とした金属RI標識ペプチドの設計

• 研究課題/領域番号: 15659277
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 荒野 泰 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (90151167)
• 研究分担者: 遠藤 啓吾 群馬大学, 医学部, 教授 (10115800) ; 上原 知也 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 助手 (10323403)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円); 2004年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2003年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
• キーワード: 放射性レニウム / テクネチウム-99m / 内用放射線治療 / 抗腫瘍抗体 / 抗腫瘍ペプチド / 腎障害 / ペプチド / 低分子化抗体 / テクネチウム / 腎集積 / 腎臓刷子縁膜酵素 / カルボキシペプチダーゼM / 代謝性スペーサ

研究概要

3'-[^<125>I]Iodohippuryl-N^ε-maleoyl-L-lysine (HML)は腎刷子縁膜酵素の作用でヨード馬尿酸を遊離し,RI標識ペプチドの腎臓での放射能滞留を投与早期から低減する.本成果を^<186>Reへ展開する目的で[^<186>Re]Cyclopentadienyltricarbonylrhenium carboxylic acid ([^<186>Re]CpTR-COOH)にN^ε-maleoyl-glycyl-lysineを結合した[^<186>Re]CpTR-GK(M)-OHを考案,合成した.本化合物のマレイミド基をBocに変換した誘導体は,ラット腎臓より調整した刷子縁膜小胞の作用で[^<186>Re]CpTR-Glyを遊離し,HMLと同様に刷子縁膜酵素により尿排泄性の化合物を遊離することを認めた.さらに,本化合物を用いて^<186>Re標識Fabを作製し,マウスに投与後の体内放射能動態を[^<186>Re]CpTR-COOHで作製した[^<186>Re]CpTR-Fabおよび[^<125>I]HML標識Fabと比較した.その結果,[^<186>Re]CpTR-Fabは投与30分後に腎臓への放射能集積が最大に達し,その後徐々に減少したのに対して,[^<186>Re]CpTR-GK(M)標識Fabは,[^<125>I]HML標識Fabと同様にインビボにおいても尿排泄性の放射性代謝物[^<186>Re]CpTR-Glyを遊離して、腎臓への集積を投与早期から大きく低減した.以上より,HMLの薬剤設計は,Reを始めとする金属RI標識ペプチドの腎集積の低減に有効であることを示す.

研究成果

• [雑誌論文] Design of a radiopharmaceutical for the palliation of painful bone metastases : rhenium-186-labeled bisphosphonate derivative. (2004)
  • 著者名/発表者名: K.Ogawa et al.
  • 雑誌名: Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 47 ページ: 753-761
• [雑誌論文] ^<99m>Tc-labeled mannosyl-neoglycoalbumin for sentinel lymph node identification. (2004)
  • 著者名/発表者名: K.Takagi, et al.
  • 雑誌名: Nuclear Medicine and Biology 31(7) ページ: 893-900
• [雑誌論文] Conformational investigation of benzylhydroxamamide, its oxotechnetium(V) complexes (2004)
  • 著者名/発表者名: K.Thipyapong, Y.Arano, V.Ruangpornvisuti.
  • 雑誌名: Theochem 376(1-3) ページ: 65-71
• [雑誌論文] A Tc-99m-Labeled Long Chain Fatty Acid Derivative for Myocardial Imaging. (2004)
  • 著者名/発表者名: Y.Magata, et al.
  • 雑誌名: Bioconjugate Chemistry 15(2) ページ: 389-393
• [雑誌論文] Synthesis and evaluation of N-[^<18>F]fluoroethylpiperidin-4-ylmethyl acetate as a radiotracer for quantifying brain acetylcholinesterase activity by PET.
  • 著者名/発表者名: T.Kikuchi, et al.
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry (in press)
• [産業財産権] Somatostatin analogs and metal complex for MRI diagnosis and tratement of tumors. (2003)
  • 発明者名: Saito Y., Saji H., Arano Y. et al.
  • 権利者名: 日本メジフィジックス(株)
  • 出願年月日: 2003-08-21
  • 取得年月日: 2005-03-17
• [産業財産権] Radioactive metal-cyclopentadieny carbonyl derivatives for disease diagnosis and treatment. (2003)
  • 発明者名: Arano Y., Uehara T., et al.
  • 権利者名: 日本メジフィジックス(株)
  • 出願年月日: 2003-07-30
  • 取得年月日: 2005-02-24
• [産業財産権] Radioisotope-labeled monoclonal antibody specific for tenascine C for diagnosis of imflammation and tumor. (2003)
  • 発明者名: Irie T., Tanada S., Hadokoro H., Arano Y., et al.
  • 権利者名: JSTA, JNIRS
  • 出願年月日: 2003-01-10
  • 取得年月日: 2004-08-05
• [文献書誌] T.Uehara, M.Koike, H.Nakata, S.Miyamoto, S.Motoishi, K.Hashimoto, N.Oku, M.Nakayama, Y.Arano: "In vivo recognition of cyclopentadienyltricarbonylrhenium compounds."Nuclear Medicine and Biology. 30・3. 327-334 (2003)
• [文献書誌] T.Mukai, Y.Fujioka, Y.Arano, H.Saji: "Design of radiolabeled antibody fragments for tumor-selective radioactivity localization--brush border enzyme-sensitive bond to decrease renal accumulation of radioactivity."Yakugaku Zasshi. 123・8. 647-652 (2003)
• [文献書誌] R.Nisshii, K.Kawai, L.G.FloresII, H.Kataoka, S.Jinnouchi, S.Nagamachi, Y.Arano, S.Tamura: "A novel radiopharmaceutical for detection of malignant melanoma based on melanin formation : 3-iodo-4-hydroxyphenyl-L-cysteine."Nuclear Medicine Communication. 24・5. 575-582 (2003)
• [文献書誌] H.Akizawa, H.Takimoto, M.Saito, A.Iwado, M.Mifune, Y.Saito, T.Uehara, Y.Arano, T.Mukai, H.Hanaoka, H.Saji: "Effect of carbonylation of N-terminal phenylalanine of ^<111>In-DTPA-octreotide on radio-accumulation in kidney."Biological & Pharmaceutical Bulletin. 27・2. 271-272 (2004)
• [文献書誌] Y.Magata, T.Kawaguchi, M.Ukon, N.Yamamura, T.Uehara, K.Ogawa, Y.Arano, T.Temma, T.Mukai, E.Tadamura, H.Saji: "A Tc-99m-labeled long chain fatty acid derivative for myocardial imaging."Bioconjugate Chemistry. (in press).