| 研究課題/領域番号 |
15659348
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| 研究種目 |
萌芽研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
整形外科学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
加藤 茂明 (2004) 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (60204468)
河野 博隆 (2003) 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (20345218)
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| 研究分担者 |
川口 浩 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (40282660)
山本 愛一郎 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90359612)
山田 高嗣 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50376472)
中村 耕三 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60126133)
加藤 茂明 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 教授 (60204468)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2004年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2003年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
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| キーワード | 転写共役因子 / エストロゲン受容体 / アンドロゲン受容体 / グルココルチコイド / エストロゲン / アンドロゲン / 骨代謝 / 遺伝子欠損マウス |
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| 研究概要 |
転写共役因子の骨組織における機能を解明する目的で、SRC-1(Steroid receptor coactivator-1)遺伝子欠損(KO)マウスを作出し、その骨組織の解析を昨年に引き続き行った。昨年、SRC-1KOマウスは、雄・雌ともに、代謝回転が亢進した高回転型の骨量減少を呈し、この原因はアンドロゲン及びエストロゲンによる骨量維持作用が抑制されているためであることを報告した。この骨量減少について、24週齢の大腿骨を用い、pQCTとμCTを用い、更に詳細に検討を行ったところ、海面骨の骨量は約40%低下していたにも関わらず、皮質骨の骨量は野生型(WT)とあまり差がみられなかった。海面骨・皮質骨におけるエストロゲン受容体(ER)の2種類のisoformの発現を免疫染色で確認したところ、海面骨ではERα・ERβ共に同程度に発現していたにも関わらず、皮質骨では主にERαのみが発現していた。骨芽細胞の培養系において、SRC-1はERβの転写活性は上げるが、ERαの転写活性にはあまり影響がみられなかったことから、海面骨・皮質骨でみられた表現型の違いは、SRC-1が主にERβによる骨量維持作用に関与しており、ERβの発現が多い海面骨で主に機能しているためと考えられた。雄においても、骨量の維持はアンドロゲン受容体(AR)のみでなく、ERにも依存していることが明らかになっており、ERのisoformの局在の違いが、雌同様に海面骨・皮質骨における表現型の違いを生じていると考えられた。また、KOで観察された骨量減少は、12週齢の時点では有意差がみられず、高齢化に伴い骨量減少が顕著になっていることが明らかとなった。これは、高齢化に伴い、フィードバック機構によって上昇した性ホルモンがシグナル伝達の障害を代償しきれなくなっているためと考えられた。また、性ホルモンと同じステロイドホルモンの一種であるプレドニゾロンの負荷実験では、骨量減少がWTとKOで同程度に見られたことより、SRC-1のグルココルチコイドシグナルへの関与は小さいことが明らかになった。
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