運動器疾患におけるユビキチンシステムの関与とその制御に関する研究

• 研究課題/領域番号: 15659351
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 田中 栄 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (50282661)
• 研究分担者: 織田 弘美 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60101698)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円); 2004年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 2003年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
• キーワード: 派骨細胞 / Bim / ユビキチン化 / 破骨細胞

研究概要

破骨細胞は正常な骨リモデリングのみならず関節リウマチや骨粗鬆症などの運動器疾患における骨破壊・骨吸収においても中心的な役割を果たす細胞である。破骨細胞の特徴はきわめて生存期間が短いことであり、生体内では約2週間、in vitroでは1,2日でアポトーシスによって死滅する。このような急速はアポトーシスがどのようなメカニズムで誘導されるかは明らかではない。これまでにわれわれは、Bcl-2ファミリーのBH3-onlyメンバーに属するアポトーシス誘導分子Bimが破骨細胞のアポトーシスに重要な役割を果たしていること、その発現がユビキチン化によって調節されていることを明らかにした。本年の研究においては、このようなBimのユビキチン化が、抗アポトーシス作用を有するBcl-2との結合によって調節されている可能性についで検討した。Bimを大量に発現する細胞は細胞死を起こすが、Bcl-2と共発現させると細胞死が起こらない。またBim単独では細胞における高発現は得られないが、Bcl-2と共発現することによってBimを高発現する細胞を得ることができる。BimはBcl-2を免疫沈降すると共沈してくる。これらの事実はBimとBcl-2との結合が、Bimのタンパクの安定化に重要な役割を果たしている可能性を示唆する。

研究成果

• [雑誌論文] RANK-mediated amplification of TRAF6 signaling leads to NFATc1 induction during osteoclastogenesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Gohda J, Akiyama T, Koga T, Takayanagi H, Tanaka S, Inoue JI
  • 雑誌名: Embo J Feb 23;24(4):790-9 24 ページ: 790-799
• [雑誌論文] Chondromodulin-I, a cartilage-derived angiogenesis inhibitory factor, suppresses T cell response ; an implication of a therapeutic potential for the treatment of arthritis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Setoguchi K, Misaki Y, Kawahata K, Shimada K, Juji T, Tanaka S, Oda H, Shukunami C, Nishizaki Y, Hiraki Y, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 50 ページ: 828-839
• [雑誌論文] Critical roles of c-Jun signaling in regulation of NFAT family and RANKL-regulated osteoclast differentiation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ikeda F, Nishimura R, Matsubara T, Tanaka S, Inoue J, Reddy SV, Hata K, Yamashita K, Hiraga T, Watanabe T, Kukita T, Yoshioka K, Rao A, Yoneda T.
  • 雑誌名: J Clin Invest 114 ページ: 475-484
  • NAID: 120001106909
• [雑誌論文] Monokine induced by interferon-gamma is induced by receptor activator of nuclear factor κB ligand and involved in osteoclast adhesion and migration. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kwak HB, Lee SW, Jin HM, Ha H, Lee SH, Takeshita S, Tanaka S, Kim HM, Kim HH, Lee ZH.
  • 雑誌名: Blood Dec 7(Epub ahead of print)
• [文献書誌] Akiyama T, Bouillet P, Miyazaki T, Kadono Y, Chikuda H, Chung U, Fukuda A, Hikita A, Seto H, Okada T, Inaba T, Sanjay A, Baron R, Kawaguchi H, Oda H, Nakamura K, Strasser A, Tanaka S.: "Regulation of Osteoclast Apoptosis by Ubiquitination of Proapoptotic BH3-only Bcl-2 Family Member Bim"Embo J.. 22. 6653-6664 (2003)
• [文献書誌] 秋山 達, 田中 栄: "破骨細胞アポトーシスと骨吸収能の制御"Medical Science Digest. 30. 42-43 (2004)