顎・口腔領域疾患におけるTGF-βファミリー因子の作用機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15689022
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 機能系基礎歯科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 齋藤 正夫 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (90345041)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 30,680千円 (直接経費: 23,600千円、間接経費: 7,080千円); 2005年度: 10,010千円 (直接経費: 7,700千円、間接経費: 2,310千円); 2004年度: 10,010千円 (直接経費: 7,700千円、間接経費: 2,310千円); 2003年度: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円)
• キーワード: TGF-β / EMT / zinc finger型転写因子 / Snail / Arkadia / ユビキチン / bHLH型転写因子 / SIP1 / E-cadherin

研究概要

TGF-βは受容する細胞によって応答性が異なる。一般に上皮系の細胞には細胞増殖抑制を惹起し、間葉系細胞には増殖促進を誘導する。また癌環境においては、初期では癌の増殖を抑制し、進展した環境では悪性度を憎悪するように働くことが近年、明らかになってきている。この1つの機序として癌細胞が浸潤する際、間葉系様の細胞に変化(EMT : Epithelial mesenchymal transition)し、転移した組織では再び基の細胞様に戻る(MET)機構が知られているが、TGF-βがこのEMTを積極的に引き起こすことが知られるようになった。そこで、上皮細胞であるNMuMG細胞を用いて検討すると、TGF-βによってEMTが誘導され、TGF-βの低分子抑制物質で、この誘導を解除できた。さらにこの分子メカニズムを検討すると、HLH型転写因子因子が非所に重要であることが判明した。しかしながら詳細な経時的な検討を行うと、HLH転写因子よりも他のzinc finger型転写因子が上皮マーカーであるE-cadherinの転写調節と非常に関連していることが判明し、その転写因子の過剰発現やノックダウン法により機能解析を行った。また、このzinc finger型転写因子のプロモーターをクローニングし現在TGF-βによる制御領域や制御に関する転写因子の同定を試みている。またEMT誘導時にE-cadherinはプロテアソーム阻害剤によって膜での局在が安定化することが判明し、現在この分子機構を検討すると共に、TGF-βシグナルに関与するE3リガーゼとの関連性を分子生物学的に検討している。

研究成果

• [雑誌論文] Execution of BMP-4-induced apoptosis by p53-dependent ER dysfunction in myeloma and B-cell hybridoma cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukuda N. et al.
  • 雑誌名: Oncogene (in press)
• [雑誌論文] A-83-01, a novel ALK-5 inhibitor, inhibits Smad-dependent signaling and epithelial-to-mesenchymal transition by transforming growth factor-β. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tojo M et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 6 ページ: 791-800
• [雑誌論文] A Role for Id in the Regulation of TGF-β-induced Epithelial-Mesenchymal Transdifferentiation (2004)
  • 著者名/発表者名: Kondo M
  • 雑誌名: Cell death and differentiation 11 ページ: 1092-1101
• [雑誌論文] Negative regulation of transforming growth factor-beta (TGF-beta) signaling by WW domain-containing protein 1 (WWP1). (2004)
  • 著者名/発表者名: Komuro A
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 6914-6923
• [文献書誌] Matsuyama S: "SB-431542 and Gleevec inhibit transforming growth factor-beta-induced proliferation of human osteosarcoma cells."Cancer Research. 263・22. 7791-7798 (2003)