ストレス受容・情報伝達機構の解明と疾患分子機構への応用

• 研究課題/領域番号: 15689023
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 病態科学系歯学・歯科放射線学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 西頭 英起 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科・COE拠点形成特任助教授 (00332627)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 29,510千円 (直接経費: 22,700千円、間接経費: 6,810千円); 2005年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円); 2004年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円); 2003年度: 10,270千円 (直接経費: 7,900千円、間接経費: 2,370千円)
• キーワード: アポトーシス / 細胞死 / ASK1 / MAPキナーゼ / 小胞体ストレス

研究概要

顎口腔諸器官は、常に細胞内外から様々なストレスにさらされている。このストレスにさらされた細胞は積極的に危機状況を回避するための細胞応答を示す一方で、過度のストレスに耐えきれなくなった細胞はアポトーシスを選ぶことになる。そのストレス受容・情報伝達機構を解明することはすなわち口腔粘膜・硬組織の生と死の制御機構さらには疾患分子機構の解明につながると考えられる。本研究課題において、ストレス情報伝達機構としてのASK1の機能解析を行うことにより、様々なストレスの受容機構ならびにシグナルへの変換機構の包括的な理解を目指した。平成17年度は、様々な疾患分子機構の一つとして、近年注目されている小胞体ストレスによる細胞死の分子メカニズムを明らかにする事を目的とした。近年、糖尿病・骨ベーチェット病・神経変性疾患など多くの疾患発症において異常タンパク質蓄積が小胞体ストレスを惹起することが明らかとなった。しかし、これまでその詳細な分子機構は全く不明であった。そこで我々は、モデル実験系の一つとして家族性筋萎縮性側索硬化症の原因である変異型SOD1が細胞内に蓄積することによって小胞体ストレスが惹起されること、さらにその下流でストレス応答性MAPキナーゼASK1が活性化され神経細胞死を導くことを明らかにし、国際学会において発表した。このASK1を介した細胞死の分子機構は他の異常タンパク質蓄積を原因とする疾患に関与することが予想され、今後さらに多くの疾患発症分子機構の解明に繋がるものと期待される。さらに変異型SOD1が小胞体ストレスを起こす標的分子を同定し、その分子との結合解離が創薬標的になることを発表し、特許出願を行った。

研究成果

• [雑誌論文] ROS-dependent activation of TRAF6-ASK1-p38 pathway is selectively required for TLR4-mediated innate immunity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa A. et al.
  • 雑誌名: Nature Immunology 6 ページ: 587-592
• [雑誌論文] Amyloid b induces neuronal cell death through ROS-mediated ASK1 activation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki, H. et al.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 12 ページ: 19-24
• [雑誌論文] Survival and apoptosis signals in ER stress : the role of protein kinases. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki, H. et al.
  • 雑誌名: J.Chem.Neuroanat. 28 ページ: 93-100
• [雑誌論文] Involvement of ASK1 in Ca2+-induced p38 MAP kinase activation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K. et al.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 5 ページ: 161-166
• [雑誌論文] Life and Death under the ER Stress Condition. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishitoh, H.
  • 雑誌名: J.Oral Biosci. 46 ページ: 259-269
• [文献書誌] Machino, T.et al.: "Apoptosis signal-regulating kinase 1-mediated signaling pathway regulates hydrogen peroxide-induced apoptosis in human pulmonary vascular endothelial cells."Cri.Care Med.. 31. 2776-2781 (2003)
• [文献書誌] Takeda, K.et al.: "Roles of MAPKKK ASK1 in Stress-Induced Cell Death."Cell Struct Funct.. 28. 23-29 (2003)
• [文献書誌] Hashimoto, Y.et al.: "The cytoplasmic domain of Alzheimer's amyloid-beta protein precursor causes sustained ASK1/JNK mediated neurotoxic signal via dimerization"J.Pharmacol.Exp.Ther.. 306. 889-902 (2003)
• [文献書誌] Maruoka, S.et al.: "ASK1 regulates influenza virus infection-induced apoptotic cell death."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 307. 870-876 (2003)
• [文献書誌] Takeda, K.et al.: "Involvement of ASK1 in Ca^<2+>-induced p38 MAP kinase activation."EMBO rep.. 5. 161-166 (2004)
• [文献書誌] Matsuzawa, A.et al.: "Signal Transduction by Reactive Oxygen and Nitrogen Species : Pathways and Chemical Principles"Forman, H.J., Fukuto, J., Torres, M.(Kluwer Academic Publishers). 223-236 (2003)