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遺伝子改変動物を用いたオピオイドシステムとドーパミンシステムによる報酬の比較研究

研究課題

研究課題/領域番号 15700300
研究種目

若手研究(B)

配分区分補助金
研究分野 神経化学・神経薬理学
研究機関(財)東京都医学研究機構

研究代表者

池田 和隆  財団法人東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 副参事研究員 (60281656)

研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2004年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2003年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
キーワードドーパミントランスポーター / ミューオピオイド受容体 / 報酬系 / 情動 / ノックアウトマウス / 固執 / 鎮痛 / ブプレノルフィン / 脳内自己刺激 / モルヒネ / 覚せい剤
研究概要

報酬系を担う2つの主要なシステムであるドーパミンシステムとオピオイドシステムについて、その類似性および相違点を明らかにすることを目指した。それぞれのシステムで中心的な役割を果たす、ドーパミントランスポーター(DAT)およびミューオピオイド受容体(MOR)に焦点を絞り、その遺伝子欠損マウスにおける報酬系の異常を行動解析により検討した。平成15年度は、脳内自己刺激(ICSS)試験を行い、DAT欠損マウスでは報酬への強い固執が認められ、このマウスが薬物依存のモデルになることを示した。一方、MOR欠損マウスでは、ドーパミン神経伝達の亢進を引き起こすICSSがより強まることが明らかになり、オピオイドシステムとドーパミンシステムによって生み出される快情動に質的な違いがあることが示唆された。これらの知見を元に、平成16年度は、DAT欠損マウスでは自然報酬への固執を検討し、MOR欠損マウスでは報酬効果と鎮痛効果のメカニズムの違いを検討し、以下の知見を得た。
1)DAT欠損マウスは、ノーズポークによる餌獲得オペラント行動のプログレッシブレイショー解析の結果、餌報酬に対しても強い固執を示すことが明らかになった。
2)MOR欠損マウスでは、オピオイド非選択的部分作動薬であるブプレノルフィンによる鎮痛効果は完全に消失しているが、報酬効果は残存しており、この報酬効果はオピオイド非選択的拮抗薬であるナロキソンによって消失することが明らかになった。オピオイドの鎮痛効果ではMORが中心的役割を果たすが、報酬効果ではデルタおよびカッパオピオイド受容体も関与していると考えられる。
以上より、ドーパミンシステムは報酬への強い固執と関係すること、オピオイドシステムはドーパミンシステムとは質的に異なる報酬を作り出すがその報酬効果は鎮痛効果のメカニズムとも違う分子メカニズムによって担われていることが、それぞれ示唆された。

報告書

(2件)
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (40件)

すべて 2005 2004 2003 その他

すべて 雑誌論文 (24件) 産業財産権 (1件) 文献書誌 (15件)

  • [雑誌論文] Cholecystokinin (CCK) and the CCKA receptor gene polymorphism, and smoking behavior2005

    • 著者名/発表者名
      Takimoto T
    • 雑誌名

      Psychiatry Res 133

      ページ: 123-128

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] アルコールと麻薬と覚せい剤2005

    • 著者名/発表者名
      池田 和隆
    • 雑誌名

      生体の科学 56・1

      ページ: 45-50

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Effects of interferon-alpha on cloned opioid receptors expressed in Xenopus oocytes2004

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi T
    • 雑誌名

      Life Sciences 76

      ページ: 407-415

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Functional identification of ASCT1 neutral amino acid transporter as the predominant system for the uptake of L-serine in rat neurons in primary culture2004

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto T
    • 雑誌名

      Neurosci Res 49

      ページ: 101-111

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Regional differences in extracellular dopamine and serotonin assessed by in vivo microdialysis in mice lacking dopamine and/or serotonin transporters2004

    • 著者名/発表者名
      Shen HW
    • 雑誌名

      Neuropsychopharmacology 29・10

      ページ: 1790-1799

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Inhibition of G protein-activated inwardly rectifying K^+ channels by various antidepressant drugs2004

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi T
    • 雑誌名

      Neuropsychopharmacology 29

      ページ: 1841-1851

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Buprenorphine antinociception is abolished, but naloxone-sensitive reward is retained, in mu-opioid receptor knockout mice2004

    • 著者名/発表者名
      Ide S
    • 雑誌名

      Neuropsychopharmacology 29

      ページ: 1656-1663

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Changes in expression of the mouse homologues of KIAA genes after subchronic methamphetamine treatment2004

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto H
    • 雑誌名

      Ann N Y Acad Sci 1025

      ページ: 92-101

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] A possible genetic mechanism underlying individual and interstrain differences in opioid actions : focus on the mu opioid receptor gene2004

    • 著者名/発表者名
      Han W
    • 雑誌名

      Ann N Y Acad Sci 1026

      ページ: 370-375

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Modulators of G protein-activated inwardly rectifying K^+ channels : potentially therapeutic agents for addictive drug users2004

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi T
    • 雑誌名

      Ann N Y Acad Sci 1025

      ページ: 590-594

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Gene polymorphisms of the mu opioid receptor in methamphetamine abusers2004

    • 著者名/発表者名
      Ide S
    • 雑誌名

      Ann N Y Acad Sci 1025

      ページ: 316-324

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Food-reinforced operant behavior in dopamine transporter knockout mice : enhanced resistance to extinction2004

    • 著者名/発表者名
      Hironaka N
    • 雑誌名

      Ann N Y Acad Sci 1025

      ページ: 140-145

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Study of association between alpha-synuclein gene polymorphism and methamphetamine psychosis/dependence2004

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi H
    • 雑誌名

      Ann N Y Acad Sci 1025

      ページ: 325-334

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 報酬効果と鎮痛効果の異なる作用機序2004

    • 著者名/発表者名
      井手 聡一郎
    • 雑誌名

      日本薬理学雑誌 125

      ページ: 11-15

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 遺伝子と行動:遺伝子変異マウスの情動行動2004

    • 著者名/発表者名
      池田 和隆
    • 雑誌名

      Behavioral Science Research 43・2

      ページ: 89-95

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 快情動発現におけるオピオイドシステムの役割:ドーパミンシステムとの比較2004

    • 著者名/発表者名
      池田 和隆
    • 雑誌名

      オピオイド研究の進歩と展望

      ページ: 149-154

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 覚せい剤依存治療に向けた新展開2004

    • 著者名/発表者名
      池田 和隆
    • 雑誌名

      精神医学 46

      ページ: 893-898

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Inhibition of G protein-activated inwardly rectifying k^+ channels by fluoxetine (Prozac).2003

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi T
    • 雑誌名

      Br J Pharmacol 138

      ページ: 1119-1128

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Opioid receptor coupling to GIRK channel : in vitro studies using a Xenopus oocyte expression system and in vivo studies on weaver mutant mice In : Opioid research : methods and protocols2003

    • 著者名/発表者名
      Ikeda K
    • 雑誌名

      Methods Mol Med 84

      ページ: 53-64

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Receptor knock-out and gene targeting : generation of knock-out mice. In : Opioid research : methods and protocols2003

    • 著者名/発表者名
      Sora I
    • 雑誌名

      Methods Mol Med 84

      ページ: 205-216

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 鎮痛におけるGIRKチャネルの役割2003

    • 著者名/発表者名
      池田 和隆
    • 雑誌名

      ファルマシア 39

      ページ: 1091-1091

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 快と不快の脳内メカニズムに関する仮説2003

    • 著者名/発表者名
      池田 和隆
    • 雑誌名

      脳の科学 25

      ページ: 287-290

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] How individual sensitivity to opiates can predicted by gene analyses

    • 著者名/発表者名
      Ikeda K
    • 雑誌名

      Trends Pharmacol Sci (印刷中)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Methamphetamine modulation of gene expression in the brain : analysis using customized cDNA microarray system with the mouse homologues of KIAA genes

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto H
    • 雑誌名

      Mol Brain Res (印刷中)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [産業財産権] ミューオピオイド受容体遺伝子解析による薬物感受性の評価方法2004

    • 発明者名
      池田 和隆
    • 権利者名
      東京都医学研究機構
    • 産業財産権番号
      2004-106136
    • 出願年月日
      2004-03-31
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Takimoto T, Terayama H, Waga C, Okayama T, Ikeda K, Fukunishi I, Yamamoto H: "Cholecystokinin (CCK) and the CCKA receptor gene polymorphism, and smoking behavior."Psychiatry Res. (印刷中).

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kobayashi T, Washiyama K, Ikeda K: "Modulators of G protein-activated K^+ channels potentially therapeutic agents for addictive drug users"Ann.New York Acad.Sci.. (印刷中).

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kobayashi H, Ide S, Hasegawa J, Ujike H, Sekine Y, Ozaki N, Inada T, Harano M, Komiyama T, Yamada M, Iyo M, Shen HW, Ikeda K, Sora I: "Association study between a-synuclein gene polymorphism and methamphetamine dependence"Ann.New York Acad.Sci.. (印刷中).

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kobayashi T, Washiyama K, Ikeda K: "Inhibition of G protein-activated inwardly rectifying K^+ channels by fluoxetine (Prozac)"Br J Pharmacol. 138. 1119-1128 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yamamoto H, Imai K, Takamatsu Y, Kamegaya E, Hara Y, Shimada K, Yamamoto T, Shen HW, Hagino Y, Kobayashi H, Ide S, Sora I, Koga H, Ikeda K: "Changes in expression of the mouse homologues of KIAA genes after subchronic methamphetamine treatment."Ann.New York Acad.Sci.. (印刷中).

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Han W, Ide S, Sora I, Yamamoto H, Ikeda K: "A possible genetic mechanism underlying individual and interstrain differences in opioid actions : focus on the mu opioid receptor gene"Ann.New York Acad.Sci.. (印刷中).

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ide S, Kobayashi H, Tanaka K, Ujike H, Sekine Y, Ozaki N, Inada T, Harano M, Komiyama T, Yamada M, Iyo M, Ikeda K, Sora I: "Gene polymorphisms of the μ opioid receptor in methamphetamine abusers"Ann.New York Acad.Sci.. (印刷中).

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Hironaka N, Ikeda K, Sora I, Uhl GR, Niki H: "Food-reinforced operant behavior in dopamine transporter knockout mice : enhanced resistance to extinction"Ann.New York Acad.Sci.. (印刷中).

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ikeda K, Yoshii M, Sora I, Kobayashi T: "Opioid receptor coupling to GIRK channel : in vitro studies using a Xenopus oocyte expression system and in vivo studies on weaver mutant mice"Methods in Molecular Medicine. Vol.84. 53-64 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Sora I, Ikeda K, Mishina Y: "Receptor knockout and gene targeting-generation of knockout mice"Methods in Molecular Medicine. Vol.84. 205-216 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yamamoto T, Nishizaki I, Nukada T, Kamegaya E, Furuya S, Hirabayashi Y, Ikeda K, Hata H, Kobayashi H, Sora I, Yamamoto H: "Functional identification neutral acid transporter as the predominant system for the uptake of L-serine in rat neurons in primary culture"Neurosci.Res.. (印刷中).

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Soichiro Ide, Masabumi Minami, Masamichi Satoh, George R Uhl, Ichiro Sora, Kazutaka Ikeda: "Buprenorphineantinociception is abolished, but naloxone-sensitive reward is retained, in m-opioid receptor knockout mice"Neuropsychopharmacology. (印刷中).

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 池田和隆, 山本秀子, 高松幸雄, 原口彩子, 梅野充, 妹尾栄一: "覚せい剤依存治療に向けた新展開"精神医学. (印刷中).

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 池田和隆: "鎮痛におけるGIRKチャネルの役割"ファルマシア. (印刷中).

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 池田和隆: "快と不快の脳内メカニズムに関する仮説"脳の科学. 25巻. 187-290 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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