糖部2',3'炭素置換d4ヌクレオシドの新規合成法の開発と抗HIV活性の探索

• 研究課題/領域番号: 15790075
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 熊本 浩樹 昭和大学, 薬学部, 講師 (80297019)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2004年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 2003年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: d4ヌクレオシド / スタブジン / スタニルマイグレーション / 金属-スルホキシド交換反応 / 脱硫的スタニル化反応 / SAHase / 抗HIV剤 / 抗マラリア剤 / d4T / リチウム化 / スタニル化 / 抗HIV / 炭素置換

研究概要

我々は、新規抗HIV剤の創製を目的として、現在臨床の現場で使用されているスタブジン(d4T)の各種糖部炭素置換体の新規合成法を開発した。本研究の過程で見いだされた、d4Tのスタニルマイグレーションは、有機合成反応としても新規であり、各種糖部3'炭素置換d4T類を最も短行程で合成する手法として確率した。また、ビニルスルフォンを基質として使用する脱硫的スタニル化反応により、各種糖部3'炭素置換d4A誘導体も合成することができた。さらに、金属-スルホキシド交換反応を適用することで、新規糖部2'炭素置換d4U誘導体をも合成可能となり、任意のd4ヌクレオシドの2'および3'炭素置換アナログすべての合成法を確立した。残念ながら、本プロジェクトによって合成された各種糖部炭素置換d4ヌクレオシド誘導体は、いずれも細胞宿主に体する毒性を示さないものの、顕著な抗HIV作用を示すものは皆無であった。しかしながら、本研究によって見いだされた、合成法はいずれも、有機スズを用いる炭素官能基化を鍵反応としており、有機スズ化合物の反応性および展望と適応限界を理解する上で、多いに貢献したものと考えられる。なかでも、本研究によって検討された脱硫的スタニル化反応は、適用範囲が広く、各種ビニルスタナン誘導体を合成する最も簡便な手法として確立された。事実、研究代表者は、本手法を利用することにより、新規糖部5'炭素置換4',5'不飽和アデノシン誘導体や、4'修飾型ネプラノシンA類を合成した。これらの化合物群は、現在抗マラリア剤の開発領域で最も注目されている、S-アデノシル-L-ホモシステイン加水分解酵素(SAHase)の強力な阻害剤であるZDDFAやネプラノシンAの炭素分岐型アナログであり、今後その生物活性に期待がもたれる。

研究成果

• [雑誌論文] 5-Exo versus 6-endo cyclization of nucleoside 2-sila-5-hexenyl radicals ; reaction of 6-(bromomethyl)dimethylsilyl 1',2'Ounsaturated uridines (2005)
  • 著者名/発表者名: J.Ogamino, H.Mizunuma, H.Kumamoto, S.Takeda, K.Haraguchi, K.T.Nakamura, H.Sugiyama, H.Tanaka
  • 雑誌名: J.Org.Chem. In press
• [雑誌論文] Sulfur extrusion with tin radical : Synthesis of 4',5'-didehydro5'-deoxy-5'(tributylstannyl)adenosine an intermediate for potential inhibitors against S-adenosyl-homocysteine hydrolase (2004)
  • 著者名/発表者名: H.Kumamoto, S.Onuma, H, Tanaka
  • 雑誌名: J.Org.Chem. 69 ページ: 72-78
• [雑誌論文] Lithiation at the 6-position of uridine with Lithium hexamethyldisiazide : Crucial role of temporary silylation (2004)
  • 著者名/発表者名: Y.Yoshimura, H, Kumamoto, A.Baba, S.Takeda, H.Tanaka
  • 雑誌名: Org.Lett. 6 ページ: 1793-1795
• [雑誌論文] Synthesis of novel 4'-modified Neplanocin A analogues based on radical-mediated sulfur-extrusive stannylation (2004)
  • 著者名/発表者名: H.Kumamoto, K.Deguchi, N.Takahashi, H.Tanaka
  • 雑誌名: Nucleic Acids Symposium Series 48 ページ: 1-2
• [雑誌論文] Stannylation apploach to the synthesis of 2'-and 3'substituted analogues of 2',3'-didehydronucleosides (2003)
  • 著者名/発表者名: H.Kumamoto, S.Onuma, H, Tanaka
  • 雑誌名: NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES & NUCLEIC ACIDS 5-8 ページ: 767-769
• [雑誌論文] Stereo-defined synthesis of 5'-(Z)-substituted 4',5'-unsaturated adenosines and evaluation of their inhibitory activity against S-adenosyl-homocysteine hydrolase (2003)
  • 著者名/発表者名: H.Kumamoto, S.Onuma, H, Tanaka, Y.Kitade
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research Supplement 3 ページ: 13-14
• [文献書誌] Hiroki Kumamoto: "Stannylation Apploath to the synthesis of 2´- and 3´-substituted analogues of 2´,3´-Didehydro 2´3´dideoxynucleosides"Nucleosides & Nucleotis and Nucleic Acids. 22. 767 (2003)
• [文献書誌] Hiroki Kumamoto: "Study on the reaction mechanism of C6 lithiation of pyrimidine nucleosides by using lithium hexamethyl disiladide as a base"Nucleic Acids Research. 3(Suppliment). 17 (2004)
• [文献書誌] Hiroki Kumamoto: "Sulfur extrusion with Tin radical : Synthesis of 4´,5´-didehydro-5´-deoxy-5´-(tributylstannyl)adenosine, an intermediate for potential inhibitors against SAHase."J.Org.Chem.. 69. 72 (2004)
• [文献書誌] Hiroki Kumamoto: "Stereo-defined synthesis of 5´-(Z)-substituted 4´,5´-unsaturated adenosines and evaluation of their inhibitory activity against SAHase."Nucleic Acids Research. 3(Suppliment). 13 (2004)
• [文献書誌] Hiroki Kumamoto: "Development of radioiodinated nucleoside for inaging tissue proleferation : compalisons of six 5-iodonucleosides."Nuclear Medicine and biology. 30. 687 (2003)