末梢神経損傷によるtPA発現と細胞外基質蛋白の改変及び疼痛発生への影響

• 研究課題/領域番号: 15790111
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 解剖学一般(含組織学・発生学)
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 山中 博樹 兵庫医科大学, 医学部, 助手 (20340995)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2004年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2003年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: plasminogen activator / neuropathic pain / dorsal root ganglion / Dorsal horn / plasticity / proteolysis / Dorsal root ganglia / proteolisis

研究概要

現在までに明らかにしたことは以下の通りである。
1.末梢神経損傷後に分泌型のセリンプロテアーゼであるtissue type plasminogen activator (tPA), urokinase plasminogen activator (uPA) mRNAが後根神経節の主に疼痛受容を担うタイプのニューロンにおいて発現誘導されることがわかった。uPAの発現は末梢神経損傷後24時間以内に有意に発現誘導され、損傷後3日をピークとするのに対しtPAの発現は14日を越えて長期に持続することがわかった。また、tPAを発現しているニューロンは再生関連分子であるgrowth associate protein 43 (GAP-43)と高率に共存を示し、末梢神経再生を含んだ形態変化に関与している可能性を見いだした。
2.後根神経節で発現誘導されたtPA,uPAのうち中枢へ運ばれるのはtPAであることをin situ zymographyにより明らかにした。tPAの免疫陽性は脊髄後角I-II層のプレシナプスに検出され、酵素活性の存在がシナプス分泌による可能性をしめした。
3.tPAの酵素活性を特異的に抑制する薬剤であるtPA-STOPの髄腔内慢性投与により、末梢神経損傷後の脊髄後角ニューロンの興奮性の増加を抑制し、また同様に慢性投与したtPAの酵素活性阻害剤は末梢神経部分損傷モデルラットの疼痛行動を有意に抑制するが、発症初期(〜12日)に限定した濃度異存的な効果であった。

研究成果

• [雑誌論文] Tissue plasminogen activator in primary afferents induces dorsal horn excitability and pain response after peripheral nerve injury (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, H.et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. 19 ページ: 93-102
• [雑誌論文] PAR2 mediated potentiation of TRPV1 activity reveals a mechanism for proteinase-induced inflammatory pain (2004)
  • 著者名/発表者名: Dai, Y.et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci 24 ページ: 4293-4299
• [雑誌論文] Differential activation of MAPK in injured and uninjured DRG neurons following chronic constriction injury of the sciatic nerve in rats (2004)
  • 著者名/発表者名: Obata, K.et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. 20 ページ: 2881-2895
• [雑誌論文] Role of the MAPK activation in injured and intact primary afferent neurons for mechanical and heat hypersensitivity after spinal nerve ligation (2004)
  • 著者名/発表者名: Obata, K.et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci 24 ページ: 10211-10222
• [雑誌論文] Activation of extracellular signal-regulated protein kinase in the dorsal root ganglion following Inflammation near the nerve cell body (2004)
  • 著者名/発表者名: Obata, K.et al.
  • 雑誌名: Neuroscience 126 ページ: 1011-1021
• [雑誌論文] Activation of extracellular signal-regulated protein kinase in dorsal horn neurons in the rat neuropathic intermittent claudication model (2004)
  • 著者名/発表者名: Liu, Y.et al.
  • 雑誌名: Pain 109 ページ: 64-72
• [文献書誌] Obata.K.: "Contribution of injured and uninjured DRG neurons to pain behavior and the changes in gene expression following chronic constriction injury of the sciatic nerve in rats"Pain. 101. 65-77 (2003)
• [文献書誌] Obata.K.: "Differential activation of extracellular signal-regulated protein kinase in primary afferent neurons regulates brain - derived neurotrophic factor expression after peripheral inflammation and nerve injury."J.Neurosci.. 23. 4117-4126 (2003)
• [文献書誌] Nishizaki.K.: "Induction of neuronal nitric oxide synthase by sympathetic denervation is mediated via 2-adrenoceptors in the jejunal myenteric plexus."Brain Res.. 965. 121-129 (2003)
• [文献書誌] Hashimoto.N.: "Increased expression of 3β - hydroxysteroid dehydrogenase mRNA in dorsal root ganglion neurons following peripheral nerve injury."Neurosci.Lett.. 340. 45-48 (2003)
• [文献書誌] Dai, Y: "Contribution of sensitized P2X receptors in inflamed tissue to the mechanical hypersensitivity revealed by phosphorylated ERK in DRG neurons"Pain.. 108. 258-266 (2004)
• [文献書誌] Yamanaka, H.: "Tissue plasminogen activator in primary afferents induces dorsal horn excitability and pain response after peripheral nerve injury."Eur J Neurosci. 19. 93-102 (2004)