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造血器悪性腫瘍の抗癌剤、放射線治療抵抗性の分子機構解析と分子標的療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 15790485
研究種目

若手研究(B)

配分区分補助金
研究分野 血液内科学
研究機関北海道大学

研究代表者

近藤 健  北海道大学, 病院, 助手 (70333606)

研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2004年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2003年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
キーワードチェックポイント / Cdt1 / ユビキチン / DNA損傷 / アポトーシス
研究概要

1)DNA損傷チェックポイントの標的分子の同定
DNA損傷時に活性化されるチェックポイントの標的分子を検索したところ、DNA複製制御因子Cdt1が同定された。Cdt1はDNA複製のためのPre-replication Complex形成に必須の分子であることが報告されていたが、細胞が放射線照射や紫外線照射といったDNA損傷を受けると、直ちにCdt1が分解されることが判明した。Cdt1の分解はproteasome inhibitorによって完全に阻害され、Cdt1はDNA損傷時にユビキチン・プロテアゾーム系で分解されることが判明した。
2)Cdt1の分解を誘導するシグナル伝達機構
DNA損傷時にはataxia telangiectasia mutated(ATM)/ATM-related kinase(ATR)が損傷のsensorとして機能することが知られているが、ATM/ATRの機能はカフェインで抑制される。Cdt1の分解に関してカフェイン感受性のシグナルの有無を検討したところ、Cdt1の分解には、カフェインによって抑制されるシグナルと、抑制されないシグナルが存在し、紫外線照射ではカフェイン感受性シグナル、放射線照射ではカフェイン非感受性シグナルが働いていることを明らかにした。
3)Cdt1のユビキチン化に関与するE3 ubiquitin ligase
紫外線照射によるDNA損傷時にCdt1はリン酸化され、Cdt1のリン酸化はE3ユビキチンリガーゼSCF^<Skp2>への会合を引き起こすことを明らかにした。更にSCF^<Skp2>はCdt1をユビキチン化することが判明した。
これまでにCdt1を過剰発現することでチェックポイントキナーゼであるChk1依存性にアポトーシスを誘導できることを明らかにしており、Cdt1を制御することで効果的に癌細胞にアポトーシスを誘導できる可能性があることが示唆された。

報告書

(2件)
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (2件)

すべて 2004

すべて 雑誌論文 (2件)

  • [雑誌論文] Rapid degradation of Cdt1 upon UV-induced DNA damage is mediated by SCF^<Skp2> complex2004

    • 著者名/発表者名
      Kondo T. et al.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 279(26)

      ページ: 27315-27319

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Regulation of Chk2 gene expression in lymphoid malignancies : involvement of epigenetic mechanisms in Hodgkin's lymphoma cell lines2004

    • 著者名/発表者名
      Kato N.et al.
    • 雑誌名

      Cell Death and Differentiation 11

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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