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マクロファージiNOS遺伝子発現制御におけるステロイド抵抗性機序の解析

研究課題

研究課題/領域番号 15790589
研究種目

若手研究(B)

配分区分補助金
研究分野 皮膚科学
研究機関琉球大学

研究代表者

武居 公子  琉球大学, 大学院・医学研究科, 助手 (90325861)

研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
2004年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2003年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
キーワードマクロファージ / 局所免疫 / ステロイド抵抗性 / iNOS / IFN-β
研究概要

生体防御反応の一つとして、マクロファージはリポ多糖(LPS)等の菌体成分に反応して誘導性一酸化窒素合成酵素(iNOS)を発現し、NOを産生するが、この反応はグルココルチコイドにより抑制される。私共は培養マクロファージにおける細胞密度依存性のステロイド抵抗性を見出し、その機構を解析した。すなわち、低密度又は高密度で培養したマクロファージをLPSで刺激し、リアルタイムPCR法(TaqMan PCR法)でiNOS遺伝子の発現量を測定した。その結果、高密度では低密度と比較してLPSによるiNOS遺伝子の発現が増強していた。また、デキサメサゾン(Dex)存在下でLPS刺激した細胞でのiNOS遺伝子発現抑制効果を測定したところ、高密度では低密度と比較してDex抵抗性が見られた。次に、高密度細胞をLPSで刺激した培養上清、ステロイド抵抗性を付与する候補因子としてインターフェロン-β(IFN-β)を各々未刺激低密度細胞に添加したところ、低密度細胞でも高密度細胞と同様のiNOS遺伝子発現増強とDex抵抗性を示した。さらに、IFN-βの下流分子であるSTAT1は、高密度細胞とIFN-β添加低密度細胞では、いずれも強く活性化されていた。
マクロファージがLPSに反応してIFN-bを分泌し、このIFN-βがLPSによるiNOS遺伝子発現にも関与することが報告されている。しかし、IFN-βのステロイド抵抗性への関与は知られていなかった。今回の結果からLPS刺激細胞から分泌されたIFN-βがオートクライン的に作用し、ステロイド抵抗性に関与している可能性が考えられた。侵入した病原体に対する局所の免疫・炎症反応は、hypothalamic-pituitary-adrenal axisを介して血中コルチゾール濃度を上昇させる。これにより全身の過剰反応は予防されるが、局所での病原体排除反応は減弱すると考えられる。一方、今回の解析結果から、局所に高密度に集積したマクロファージがIFN-βによりステロイド抵抗性iNOS発現能を獲得する可能性が示唆された。

報告書

(2件)
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2005 2004 その他

すべて 雑誌論文 (4件) 文献書誌 (1件)

  • [雑誌論文] PARG1, a protein-tyrosine phosphatase-associated RhoGAP, as a putative Rap2 effector2005

    • 著者名/発表者名
      Myagmar, B.E., et al.
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 329・3

      ページ: 1046-1052

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Interferon-β confers on mouse macrophages a resistance to glucocorticoid suppression of inducible nitric-oxide synthase mRNA expression2004

    • 著者名/発表者名
      Gushi, M., et al.
    • 雑誌名

      J.Dermatol.Sci. 36・2

      ページ: 112-114

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] The Traf2- and Nck-interacting kinase as a putative effector of Rap2 to regulate actin cytoskeleton2004

    • 著者名/発表者名
      Taira, K., et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279・47

      ページ: 49488-49496

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 4 as a putative effector of Rap2 activated the c-Jun N-terminal kinase2004

    • 著者名/発表者名
      Machida, N., et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279・16

      ページ: 15711-15714

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Machida, N., et al.: "Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 4 as a putative effector of Rap2 to activate the c-Jun N-terminal kinase."J.Biol.Chem.. (in press). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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