| 研究課題/領域番号 |
15790589
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| 研究種目 |
若手研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
皮膚科学
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| 研究機関 | 琉球大学 |
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研究代表者 |
武居 公子 琉球大学, 大学院・医学研究科, 助手 (90325861)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
2004年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2003年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
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| キーワード | マクロファージ / 局所免疫 / ステロイド抵抗性 / iNOS / IFN-β |
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| 研究概要 |
生体防御反応の一つとして、マクロファージはリポ多糖(LPS)等の菌体成分に反応して誘導性一酸化窒素合成酵素(iNOS)を発現し、NOを産生するが、この反応はグルココルチコイドにより抑制される。私共は培養マクロファージにおける細胞密度依存性のステロイド抵抗性を見出し、その機構を解析した。すなわち、低密度又は高密度で培養したマクロファージをLPSで刺激し、リアルタイムPCR法(TaqMan PCR法)でiNOS遺伝子の発現量を測定した。その結果、高密度では低密度と比較してLPSによるiNOS遺伝子の発現が増強していた。また、デキサメサゾン(Dex)存在下でLPS刺激した細胞でのiNOS遺伝子発現抑制効果を測定したところ、高密度では低密度と比較してDex抵抗性が見られた。次に、高密度細胞をLPSで刺激した培養上清、ステロイド抵抗性を付与する候補因子としてインターフェロン-β(IFN-β)を各々未刺激低密度細胞に添加したところ、低密度細胞でも高密度細胞と同様のiNOS遺伝子発現増強とDex抵抗性を示した。さらに、IFN-βの下流分子であるSTAT1は、高密度細胞とIFN-β添加低密度細胞では、いずれも強く活性化されていた。
マクロファージがLPSに反応してIFN-bを分泌し、このIFN-βがLPSによるiNOS遺伝子発現にも関与することが報告されている。しかし、IFN-βのステロイド抵抗性への関与は知られていなかった。今回の結果からLPS刺激細胞から分泌されたIFN-βがオートクライン的に作用し、ステロイド抵抗性に関与している可能性が考えられた。侵入した病原体に対する局所の免疫・炎症反応は、hypothalamic-pituitary-adrenal axisを介して血中コルチゾール濃度を上昇させる。これにより全身の過剰反応は予防されるが、局所での病原体排除反応は減弱すると考えられる。一方、今回の解析結果から、局所に高密度に集積したマクロファージがIFN-βによりステロイド抵抗性iNOS発現能を獲得する可能性が示唆された。
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