p53の阻害を介して正常細胞へのダメージを軽減する低酸素細胞放射線増感剤の開発

• 研究課題/領域番号: 15790671
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 宇都 義浩 徳島大学, 工学部, 助手 (20304553)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2005年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2004年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2003年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
• キーワード: 低酸素細胞放射線増感剤 / p53阻害財 / 放射線防護剤 / ニトロイミダゾール / pifithrin-α / 温熱 / アポトーシス / p53阻害剤

研究概要

本研究目的は,従来のニトロイミダゾール型低酸素細胞放射線増感剤にp53を"一過的かつ可逆的"に阻害する機能を付加することにより低酸素腫瘍細胞の放射線感受性を高めつつ,腫瘍組織周辺に存在する正常細胞の細胞死(副作用)を低減するバイファンクショナル低酸素細胞放射線増感剤の開発である.本年度は,TX-2004,TX-2071及びTX-2072を用いて,野生型p53を組み込んだH1299/wtp53細胞と変異型p53を組み込んだH1299/mp53細胞に対する温熱死の防護効果を調べた.コントロール化合物としてpifithrin-αおよびpifithrin-βを用いた.その結果,H1299/wtp53細胞において,TX-2004はpifithrin-αおよびpifithrin-βと同等のp53依存的細胞死の防護が見られた.しかしながら,H1299/mp53細胞においても細胞死が見られたことから,p53特異的な作用機構であるとは決定できなかった.次に,更なる構造活性相関としてTX-2004のメチレンリンカーの長さを変化させたTX-2088(メチレン鎖=3)及びTX-2112(メチレン鎖=4)を合成し,同様にp53依存的細胞死の防護を調べた.その結果,H1299/wtp53細胞の温熱処理による細胞死に対して,TX-2088はTX-2004よりも高い防護効果を示した.よって,標的部位は不明であるが,イミノチアゾール骨格と2-ニトロイミダゾール骨格の間の距離にはある程度の自由度があり,メチレン鎖が3つのTX-2088の方がより空間的相互作用が有利に働くと考えられる.これらの結果は本研究にて初めて得られたものであり,本研究目的である「p53の阻害を介して正常細胞へのダメージを軽減する低酸素細胞放射線増感剤の開発」に対して極めて重要な知見であることが示唆された.

研究成果

• [雑誌論文] Combination of the antivascular agent ZD6126 with hypoxic cytotoxin treatment, with reference to the effect on quiescent tumor cells and the dependency on p53 status of tumor cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Shin-ichiro Masunaga
  • 雑誌名: Oncology Reports 14・2 ページ: 394-400
• [雑誌論文] Artepillin C Isoprenomics : Facile Total Synthesis and Discovery of Amphiphilic Antioxidant (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Uto
  • 雑誌名: ACS SYMPOSIUM SERIES 909 ページ: 176-187
• [雑誌論文] TX-1877, A BIFUNCTIONAL HYPOXIC CELL RADIOSENSITIZER, ENHANCES ANTICANCER HOST RESPONSE : IMMUNE CELL MIGRATION AND NITRIC OXIDE PRODUCTION (2005)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Oshikawa
  • 雑誌名: International Journal of Cancer. 116・4 ページ: 571-578
• [雑誌論文] Napthalimidobenzamide DB-51630 : A Novel DNA binding agent inducing p300 gene expression and exerting a potent anti-cancer activity (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Kenji
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 13・12 ページ: 4014-4021
• [雑誌論文] Gc protein (vitamin D-binding protein) : Gc genotyping and GcMAF precursor activity (2005)
  • 著者名/発表者名: Hideko Nagasawa
  • 雑誌名: Anticancer Research 25・6A ページ: 3689-3695
• [雑誌論文] Artepillin C Isoprenomics : Facile Total Synthesis and Discovery of Amphiphilic Antioxidant (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Uto
  • 雑誌名: American Chemical Society Books (in press)
• [雑誌論文] The usefulness of continuous administration of hypoxic cytotoxin combined with mild temperature hyperthermia, with reference to effects on quiescent tumor cell populations. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shin-ichiro Masunaga
  • 雑誌名: International Journal of Hyperthermia (in press)
• [雑誌論文] Synthesis of the new mannosidase inhibitor, diversity-oriented 5-substiruted swainsonine analogues, via stereoselective Mannich reaction (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Fujita
  • 雑誌名: Organic Letters 6・5 ページ: 827-830
• [雑誌論文] Design of Hypoxia-Targeting Protein Tyrosine Kinase Inhibitor using an innovative pharmacophore 2-methylene-4-cyclopentene-1.3-dione (2004)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Hori
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta - Proteins & Proteomics 1697・1-2 ページ: 29-38
• [雑誌論文] Angiogenesis inhibitor TX-1898 : synthesis of the enantiomers of sterically diverse haloacetylcarbamoyl-2-nitroimidazole hypoxic cell radiosensitizers (2004)
  • 著者名/発表者名: Cheng-Zhe Jin
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 12・18 ページ: 4917-4927
• [雑誌論文] Association of the Macrophage Activating Factor (MAF) Precursor Activity with polymorphism in Vitamin D-binding Protein (2004)
  • 著者名/発表者名: Hideko Nagasawa
  • 雑誌名: Anticancer Research 24・5c ページ: 3361-3366
• [文献書誌] 紅林 淳一: "乳癌の内分療法抵抗性克服を目指した研究:Hypoxic cytotoxinsを用いた実験"乳癌基礎研究. 12巻. 35-38 (2003)
• [文献書誌] Nagasawa Hideko: "Antiangiogenic hypoxic cytotoxin TX-402 inhibits hypoxia-inducible factor 1 signaling pathway"Anticancer Research. 23巻. 4427-4434 (2003)
• [文献書誌] Mohamad Bin Saharuddin: "Gc protein-derived macrophage activating factor (GcMAF):Isoelectric focusing pattern and tumoricidal activity"Anticancer Research. 23巻. 4451-4458 (2003)