甲状腺末分化癌におけるプロテアーゼを標的分子とした浸潤・転移抑制治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 15790698
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 岩手医科大学
• 研究代表者: 小笠原 聡 岩手医科大学, 医学部, 助手 (40326658)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2004年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円); 2003年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: 甲状腺癌 / 未分化癌 / HDAC / COX-2 / maspin / epigenetics / 生体内分子間相互作用 / 甲状腺 / メチル化 / DNMT

研究概要

(目的)
当該研究課題では甲状腺未分化癌細胞株において,(1)メチル化の制御を受けている,proteaseあるいはprotease inhibitorの候補を網羅的に同定する.(2)候補遺伝子のプロモーター領域についてメチル化の状態を解析する.(3)甲状腺未分化癌におけるこれらの遺伝子の発現状態を免疫組織学的に検討する.(4)脱メチル化剤,あるいはHDAC阻害剤の接触実験により,これらの分子標的治療薬としての妥当性を検討する.(5)各種プロテーゼ阻害剤についても同様の接触実験により,分子標的治療薬としての妥当性を検討する.
(結果)
1.プロテアーゼ関連では,serine protease inhibitor familyのmaspinについて解析し,各種悪性腫瘍の粘液形質との関連が示唆された.
2.分子標的治療薬では,COX-2 inhibitorを用いた解析では,未分化癌における効果が実証され,これまで有効な治療法の存在しなかった未分化癌の新たな治療戦略となる可能性が示唆された.
3.メチル化・アセチル化関連では,細胞周期関連蛋白質のCheck-2がTSA処理によって過剰発現し,epigeneticな制御を受けている可能性が示唆された.
(方向性)
甲状腺未分化癌は,有効な治療法のない難治性の代表的悪性腫瘍である.本研究課題の成果により,COX-2の阻害剤や脱アセチル化酵素阻害剤といった分子標的治療剤によるに治療戦略の可能性が示唆された.

研究成果

• [雑誌論文] Epigenetic status and aberrant expression of the maspin gene in human hepato-biliary tract carcinomas. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K, Maesawa C, Sato R, Wada K, Ogasawara S, Akiyama Y, Takeda M, Fujita T, Otsuka K, Higuchi T, Suzuki K, Saito K, Masuda T.
  • 雑誌名: Lab Invest 85・2 ページ: 214-224
• [雑誌論文] Infrequent mutation of the human envoplakin gene closely linked to the tylosis esophageal cancer (TOC) locus in sporadic oesophageal squamous cell carcinomas. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwaya T, Maesawa C, Uesugi N, Kimura T, Ogasawara, Ikeda K, Kimura Y, Mitomo S, Ishida K, Sato N, Saito K, Masuda T.
  • 雑誌名: Oncol Rep 13・4 ページ: 703-707
• [雑誌論文] Gene expression profiles in human gastric cancer : expression of maspin correlates with lymph node metastasis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Terashima M, Maesawa C, Oyama K, Ohtani S, Akiyama Y, Ogasawara S, Takagane A, Saito K, Masuda T, Kanzoki N, Matsuyama S, Hoshino Y, Kogure M, Gotoh M, Shirane M, Mori M.
  • 雑誌名: Br J Cancer (印刷中)
• [雑誌論文] Disruption of cell-type specific methylation at the Maspin gene promoter is frequently involved in undifferentiated thyroid cancers. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara S, Maesawa C, Yamamoto M, Akiyama Y, Wada K, Fujisawa K, Higuchi T, Tomisawa Y, Sato N, Endo S, Saito K, Masuda T.
  • 雑誌名: Oncogene 23・5 ページ: 1117-1124
• [雑誌論文] Cell-type-specific repression of the maspin gene is disrupted frequently by demethylation at the promoter region in gastric intestinal metaplasia and cancer cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Maesawa C, Ogasawara S, Terashima M, Masuda T.
  • 雑誌名: Am J Pathol 163・5 ページ: 1911-1919
• [文献書誌] Ogasawara S, Maesawa C, Yomamoto M, Akiyama Y, Wada K, Fujisawa K. Higuchi I, Tomisawa Y, Sato N, E: "Disruption of cell-type-specific methylation at the Maspin gene promoter is frequently involved in undifferentlated thyroid cancers."Oncogene. 23・5. 1117-1124 (2004)
• [文献書誌] Akiyama Y, Maesawa C, Ogasawara S, TerashJma M, Masuda T.: "Cell-type-specific repression of the maspin gene is disrupted frequently by demethylation at the promoter region in gastric intestinal metaplasia and cancer cells."Am J Pathol. 163・5. 1911-1919 (2003)