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力学的負荷による軟骨細胞の遺伝子発現変化に基づく変形性関節症の新規治療薬開発

研究課題

研究課題/領域番号 15790791
研究種目

若手研究(B)

配分区分補助金
研究分野 整形外科学
研究機関岡山大学

研究代表者

西田 圭一郎  岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (80284058)

研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
2004年度: 500千円 (直接経費: 500千円)
2003年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
キーワード変形性関節症 / 軟骨細胞 / 力学的負荷 / 一酸化窒素 / インターロイキン4 / アポトーシス / 低酸素 / 酸化ストレス
研究概要

A.研究目的
変形性関節症(OA)の病態には軟骨細胞に対するメカニカルストレス、酸化ストレス、炎症性サイトカインによる刺激が密接に関与している。本研究はこれらanabolic factorとcatabolic factorの病態への関与を詳細に検討し、負に傾くバランスを制御することによって新規の治療法の可能性を探ることを目的とした。
B.方法
1)生後1週齢のWistar rat膝関節軟骨細胞を5日間培養後、周期的伸長ストレス(0.5Hz,7%伸張)を単独あるいはラットrhIL-4存在下に24時間負荷した。負荷前後の遺伝子発現の変化について、real-time PCRを用いてアグリカン、II型コラーゲン、誘導型NO合成酵素(iNOS)、Heme-Oxygenase-1(HO-1)、Cathepsin B、Cathepsin D、MMP-3、MMP-13について検討した。
2)6週齢のWistar ratの右膝関節において、MCLおよびACL切離およびによるOAモデルを作成した(OA群)。OA群の半数にはラットrhIL-4(10,50,100ng)を連日関節内投与(治療群)、残りの対象群は無処置とした。術後2、4、6週で膝関節を採取、肉眼的観察後、パラフィンブロックを作成し、大腿骨および脛骨関節面の組織化学的検討を行った。
3)(3)で作成したOA群のパラフィン切片を用いて、抗Cathepsin B抗体、抗HO-1抗体を用いた免疫染色を行った。また、酸化ストレスの指標として抗ニトロチロシン抗体による免疫染色を行い、対比した。
C.結果、D.結論
IL-4は正常軟骨細胞において、メカニカルストレスによって発現が亢進したiNOS、Cathepsin B、Cathepsin D、MMP-13を含む種々のcatabolic factorの発現をin vitroで抑制した。IL-4の関節内投与はラット実験的OAにおける軟骨破壊をある程度防止したが、用量依存性は認められなかった。一方で、IL-4の関節内投与はin vivoでのCathepsin B, HO-1の発現を抑制していた。これらの因子は軟骨破壊の治療ターゲットの一つとなり得ることから、IL-4の有効性が示された。

報告書

(2件)
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2004 2003 その他

すべて 雑誌論文 (2件) 図書 (2件) 文献書誌 (2件)

  • [雑誌論文] 軟骨細胞保護におけるIL-4の役割2004

    • 著者名/発表者名
      西田圭一郎, 依光正則, 土井英之, 井上 一, 清水 晃
    • 雑誌名

      臨床免疫 41(5)

      ページ: 551-555

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 変形性関節症の発症機序-NOからみたOA治療へのアプローチ2004

    • 著者名/発表者名
      西田圭一郎, 清水 晃, 依光正則, 土井英之, 相賀礼子, 井上 一
    • 雑誌名

      リウマチ科 31(2)

      ページ: 199-205

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [図書] NEW MOOK整形外科 リウマチ類縁疾患(変形性関節症軟骨にみられる軟骨破壊機序)2004

    • 著者名/発表者名
      西田圭一郎, 松尾真嗣, 井上 一
    • 出版者
      金原出版
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [図書] 先端医療シリーズ22:「整形外科の最新医療」(変形性関節症における軟骨破壊とNO)(平澤泰介, 井上 一, 高岡邦夫ほか・編)2003

    • 著者名/発表者名
      西田圭一郎, 土井英之, 藤原一夫, 井上 一
    • 出版者
      先端医療技術研究所
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] K Nishida et al.: "The role of IL-4 in the control of mechanical stress-induced inflammatory modiators by rat chondrocytes"Arthritis Research & Therapy. Vol.5, Suppl.3. S18 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 西田圭一郎, 他: "先端医療シリーズ22:「整形外科の最新医療」第4章 2.変形性関節症における軟骨破壊とNO"先端医療技術研究所. 431 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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