担癌宿主における単球の動態制御

• 研究課題/領域番号: 15F15113
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 外国
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 松島 綱治 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (50222427)
• 研究分担者: SHAND FRANCIS 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 外国人特別研究員
• 研究期間 (年度): 2015-11-09 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円); 2017年度: 500千円 (直接経費: 500千円); 2016年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2015年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
• キーワード: マクロファージ / 単球 / 樹状細胞 / がん / 腫瘍免疫 / 造血

研究実績の概要

従来、腫瘍排除には腫瘍特異的なCD4+ T細胞とCD8+ T細胞の協働が必要と考えられてきた。一方、Foxp3+ CD4+ 制御性T細胞(Treg)は担がん宿主における免疫抑制の主役であり、多くのマウスモデルにおいて除去活性を有する抗CD4抗体の投与が強力な抗腫瘍効果をもたらすことが報告されている。我々はこれまでに、様々なマウス皮下腫瘍モデルを用いて抗CD4抗体による抗腫瘍効果の細胞・分子機序を解析し、抗CD4抗体が“CD4 help to CD8”の概念を覆す新たながん治療薬になりうるかを検討してきた。H29年度は坑CD4抗体投与による免疫賦活化作用について、特に樹状細胞の動態を中心に解析した。担がんマウスに抗CD4抗体を投与すると、CTLA-4を高発現するTregが除去されるとともに遊走性樹状細胞（mDC）における共刺激分子CD80/CD86の発現が亢進し、腫瘍所属リンパ節では腫瘍特異的CD8+ T細胞の増殖応答が亢進することが明らかになった。また、腫瘍と腫瘍所属リンパ節において共通のTCR配列を持つCD8+ T細胞クローン（臓器間重複クローン）の数、多様性ならびに各臓器中の頻度の総和が有意に増加していた。これらの結果は、抗CD4抗体投与がTregによる樹状細胞の共刺激分子発現抑制を解除することで、多様性を備えた腫瘍反応性CD8+ T細胞が大量に動員され、抗腫瘍効果に寄与することを示唆している。抗CD4抗体は免疫療法の課題であるCD4+ T細胞依存的な免疫毒性を抑制することも期待できることから、現在固形がんに対する新たな治療薬として第1相治験を進めている。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Reduction of Proliferating Olfactory Cells and Low Expression of Extracellular Matrix Genes Are Hallmarks of the Aged Olfactory Mucosa. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueha R, Shichino S, Ueha S, Kondo K, Kikuta S, Nishijima H, Matsushima K, Yamasoba T.
  • 雑誌名: Front Aging Neurosci 巻: 10 ページ: 86-86
  • DOI: 10.3389/fnagi.2018.00086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single blood transfusion induces the production of donor-specific alloantibodies and regulatory T cells mainly in the spleen. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueta H, Kitazawa Y, Sawanobori Y, Ueno T, Ueha S, Matsushima K, Matsuno K.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 30 号: 2 ページ: 53-67
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased diversity with reduced "diversity evenness" of tumor infiltrating T-cells for the successful cancer immunotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosoi A, Takeda K, Nagaoka K, Iino T, Matsushita H, Ueha S, Aoki S, Matsushima K, Kubo M, Morikawa T, Kitaura K, Suzuki R, Kakimi K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 1058-1058
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19548-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The HIV co-receptor CCR5 regulates osteoclast function. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lee JW, Hoshino A, Inoue K, Saitou T, Uehara S, Kobayashi Y, Ueha S, Matsushima K, Yamaguchi A, Imai Y, Iimura T.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 2226-2226
  • DOI: 10.1038/s41467-017-02368-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-Lasting Graft-Derived Donor T Cells Contribute to the Pathogenesis of Chronic Graft-versus-Host Disease in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosugi-Kanaya M, Ueha S, Abe J, Shichino S, Shand FHW, Morikawa T, Kurachi M, Shono Y, Sudo N, Yamashita A, Suenaga F, Yokoyama A, Yong W, Imamura M, Teshima T, Matsushima K.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 8 ページ: 1842-1842
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.01842
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combination of anti-CD4 antibody treatment and donor lymphocyte infusion ameliorates graft-versus-host disease while preserving graft-versus-tumor effects in murine allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueha S, Yokochi S, Ishiwata Y, Kosugi-Kanaya M, Shono Y, Shibayama S, Ito S, Matsushima K.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 108 号: 10 ページ: 1967-1973
  • DOI: 10.1111/cas.13346
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A rare subset of skin-tropic regulatory T cells expressing Il10/Gzmb inhibits the cutaneous immune response. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikebuchi R, Teraguchi S, Vandenbon A, Honda T, Shand FH, Nakanishi Y, Watanabe T, Tomura M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 6: 35002, doi: 巻: 6 号: 1 ページ: 35002-35002
  • DOI: 10.1038/srep35002
  • NAID: 120006223629
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Laryngeal mucus hypersecretion is exacerbated after smoking cessation and ameliorated by glucocorticoid administration (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueha R, Ueha S, Kondo K, Nito T, Fujimaki Y, Nishijima H, Tsunoda K, Shand FH, Matsushima K, Yamasoba T.
  • 雑誌名: Toxicol Lett. 巻: 265 ページ: 140-146
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2016.11.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced supply of monocyte-derived macrophages leads to a transition from nodular to diffuse lesions and tissue cell activation in silica-induced pulmonary fibrosis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeyuki Shichino, Jun Abe, Satoshi Ueha, Mikiya Otsuji, Tatsuya Tsukui, Mizuha Kosugi-Kanaya, Francis HW Shand, Shin-ichi Hashimoto, Hiroshi I. Suzuki, Teppei Morikawa, Yutaka Inagaki, and Kouji Matsushima:
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 185 号: 11 ページ: 2923-2938
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.07.013
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] An anti-CD4 depleting antibody reverses regulatory T cell-induced suppression of dendritic cells while preventing non-specific CD4+ T cell responses in tumor-bearing mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Haru Ogiwara, Shoji Yokochi, Yoshiro Ishiwata, Francis Shand, Shohei Hori, Kazuhiro Kakimi, Satoru Ito, Kouji Matsushima
  • 学会等名: 36th Sapporo International_Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] An anti-CD4 depleting antibody reverses regulatory T cell-induced suppression of dendritic cells while preventing non-specific CD4+ T cell responses in tumor-bearing mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Haru Ogiwara, Shoji Yokochi, Yoshiro Ishiwata, Francis Shand, Shohei Hori, Kazuhiro Kakimi, Satoru Ito, Kouji Matsushima
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of a functional and transcriptional signature for tumor-infiltrating dendritic cells in mouse (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Haru Ogiwara, Shigeyuki Shichino, Jun Abe, Francis Shand, Shinichi Hashimoto, Kouji Matsushima
  • 学会等名: 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] The origins and development of tumor-infiltrating monocytes and macrophages (2017)
  • 著者名/発表者名: Francis HW SHAND, Satoshi UEHA, Mikiya OTSUJI, Suang Suang KOID, Kouji MATSUSHIMA
  • 学会等名: The 19th Takeda Science Foundation on Bioscience: Chronic Inflammation - Initiation, Progression and Resolution
  • 発表場所: 武田薬品研修所（大阪府吹田市）
• [学会発表] The origins and development of tumor-infiltrating monocytes and macrophages (2017)
  • 著者名/発表者名: Francis HW SHAND, Satoshi UEHA, Mikiya OTSUJI, Suang Suang KOID, Kouji MATSUSHIMA
  • 学会等名: The 6th NIF Winter School on Advanced Immunology
  • 発表場所: Singapore (Singapore)
  • 国際学会
• [図書] マクロファージの全て (2016)
  • 著者名/発表者名: Shand FHW
  • 総ページ数: 268
  • 出版者: 医学のあゆみ
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科分子予防医学教室ホームページ
  • URL: http://www.prevent.m.u-tokyo.ac.jp/