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Cabezaの核内区画局在へのクロマチンリモデリング因子の機能とALS発症機構

研究課題

研究課題/領域番号 15F15789
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分外国
研究分野 遺伝・染色体動態
研究機関京都工芸繊維大学

研究代表者

山口 政光  京都工芸繊維大学, 応用生物学系, 教授 (00182460)

研究分担者 LO PICCOLO LUCA  京都工芸繊維大学, 応用生物学系, 外国人特別研究員
研究期間 (年度) 2015-11-09 – 2018-03-31
研究課題ステータス 完了 (2017年度)
配分額 *注記
2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
2017年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
2016年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2015年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
キーワード筋萎縮性側索硬化症 / FUS / ショウジョウバエ / lncRNA / LAMP1 / 神経変性疾患 / ALS / hsrω / Cabeza / 細胞内局在 / シナプス / hnRNP / long non-coding RNA
研究実績の概要

前年度までに、ショウジョウバエのlncRNAの一つであるhsrωがヒトALSの原因遺伝子FUSのショウジョウバエホモログdFUSに遺伝学的にまた物理的に相互作用することを明らかにした。またhsrωのノックダウン系統を用いた解析から、hsrωがdFUS mRNAレベルを制御すると共に、dFUSタンパク質の核・細胞質局在のバランスを調節することを明らかにした。平成29年度は、それまでの研究を発展させて、遺伝学実験と生化学的解析を組み合わせることにより、ヒトFUSをショウジョウバエの複眼原基で発現させると、ヒトFUSは可溶性分画に存在し、その結果細胞毒性を示して、赤色色素の消失を伴う成虫複眼形態異常を誘導することを明らかにした。このショウジョウバエでhsrω lncRNAをノックダウンすると、この複眼形態異常がレスキューされることを見出した。hsrωノックダウンにより、dFUS mRNAレベルが低下した。また面白いことに、hsrωノックダウンが可溶性のヒトFUSを減少させ、またそれと同時に不溶性のヒトFUS-LAMP1凝集体形成を促進することを見出した。hsrωノックダウンによりもたらされるこれらの現象が、結果的に細胞毒性を示す可溶性のヒトFUS量を減少させ、複眼形態異常をレスキューしたと考えられる。さらに詳細な解析を進めることにより、細胞質のFUS-LAMP1凝集体は、プロテアソーム、オートファジー、リソソームのいずれによる分解も受けず、細胞質内の安全な貯蔵物として隔離されて存在することを見出した。この発見は細胞質のFUS凝集体形成へのLAMP1の新しい機能を示したものとして学術的意義がある。またこれらの研究は、FUSタンパク質の異常が関与する様々な神経変性疾患の理解に役立つと共に、ALSやFTLDなどの新規治療標的候補を提示したものとしても意義がある。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 2015 実績報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2018 2017 2016 2015 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 4件、 査読あり 5件、 謝辞記載あり 1件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 5件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] University of Chiang Mai(Thailand)

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [雑誌論文] A new Drosophila model of Ubiquilin knockdown shows the effect of impaired proteostasis on locomotive and learning abilities.2018

    • 著者名/発表者名
      Jantrapirom S, Lo Piccolo L, Yoshida H, Yamaguchi M.
    • 雑誌名

      Exp Cell Res.

      巻: 362 号: 2 ページ: 4611-471

    • DOI

      10.1016/j.yexcr.2017.12.010

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] RNAi of arcRNA hsrω Affects Sub- Cellular Localization of Drosophila FUS to Drive Neurodiseases.2017

    • 著者名/発表者名
      Luca Lo Piccolo and Masamitsu Yamaguchi
    • 雑誌名

      Exp. Neurol.

      巻: 292 ページ: 125-134

    • DOI

      10.1016/j.expneurol.2017.03.011

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書 2016 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] FUS toxicity is rescued by the modulation of lncRNA hsrω expression in Drosophila melanogaster.2017

    • 著者名/発表者名
      Piccolo, L. L., Jantrapirom, S., Nagai, Y. and Yamaguchi M.
    • 雑誌名

      Sci. Rep.

      巻: 7(1) 号: 1 ページ: 15660-15660

    • DOI

      10.1038/s41598-017-15944-y

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] ISWI ATP-dependent remodeling of nucleoplasmic omega speckles in the brain of Drosophila melanogaster2017

    • 著者名/発表者名
      Luca Lo Piccolo, Andrea Attardi, Rosa Bonaccorso, Lorenzo Li Greci, Giorgio Giurato, Antonia Maria Rita Ingrassia and Maria Cristina Onorati
    • 雑誌名

      J. Genet. Genomics

      巻: 44 号: 2 ページ: 85-94

    • DOI

      10.1016/j.jgg.2016.12.002

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Nuclear and Cytoplasmic Soluble Proteins Extraction from a Small Quantity of Drosophila's Whole Larvae and Tissues.2015

    • 著者名/発表者名
      Lo Piccolo, Bonaccorso R, Onorati MC
    • 雑誌名

      Int. J. Mol. Sci.

      巻: 16 号: 6 ページ: 12360-12367

    • DOI

      10.3390/ijms160612360

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] RNAi for the large non-coding hsrω transcripts shows severe defects in locomotion and short life span2016

    • 著者名/発表者名
      Luca Lo Piccolo
    • 学会等名
      37th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
    • 発表場所
      Yokohama, Japan
    • 年月日
      2016-12-10
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] A new Drosophila melanogaster model reveals the role of the lncrna hsrω in ALS2016

    • 著者名/発表者名
      Luca Lo Piccolo
    • 学会等名
      Seminar on Asia Insect and Biomedical Research 2016
    • 発表場所
      Chiang Mai, Thailand
    • 年月日
      2016-09-07
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] The role of ω-speckles nuclear body in diseases affecting central nervous system2016

    • 著者名/発表者名
      Luca Lo Piccolo
    • 学会等名
      Symposium in 68th Annual Meeting of the Japan Society of Cell Biology
    • 発表場所
      Kyoto, Japan
    • 年月日
      2016-06-15
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] The role of ω-speckles nuclear body in diseases affecting central nervous system2016

    • 著者名/発表者名
      Luca Lo Piccolo
    • 学会等名
      68th Annual Meeting of the japan society of cell biology
    • 発表場所
      京都テルサ(京都府京都市)
    • 年月日
      2016-06-15
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] RNAi for the large non coding hsrω transcripts suppresses neurodegenerative pathogenesis Cabeza-related in Drosophila models2016

    • 著者名/発表者名
      Luca Lo Piccolo and Masamitsu Yamaguchi
    • 学会等名
      EMBL The Epitranscriptome Conference
    • 発表場所
      Heidelberg, Germany
    • 年月日
      2016-04-20
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] RNAi for the large non coding hsrω transcripts suppresses neurodegenerative pathogenesis Cabeza-related in Drosophila models2016

    • 著者名/発表者名
      Luca Lo Piccolo and Masamitsu Yamaguchi
    • 学会等名
      EMBL The Epitranscriptome Conference
    • 発表場所
      ハイデルベルグ(ドイツ)
    • 年月日
      2016-04-20
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Chromatin remodeler, lncRNA and hnRNPs: new insights into the development of the central nervous system of Drosophila2015

    • 著者名/発表者名
      Luca Lo Piccolo and Cristina Onorati
    • 学会等名
      EMBO/EMBL Symposium
    • 発表場所
      ハイデルベルグ(ドイツ)
    • 年月日
      2015-06-14
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Modulation of ω-speckles structure by ISWI chromatin remodeler: new insights into neurogenesis of Drosophila melanogaster2015

    • 著者名/発表者名
      Luca Lo Piccolo
    • 学会等名
      12th International Conference on Drosophila Heterochromatin
    • 発表場所
      パレルモ(イタリア)
    • 年月日
      2015-05-24
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [図書] Drosophila Models for Human Diseases (Masamitsu Yamaguchi ed.)2018

    • 著者名/発表者名
      Piccolo, L. L.
    • 出版者
      Springer
    • ISBN
      9789811305283
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [備考] 染色体工学研究室ホームページ

    • URL

      http://www.bio.kit.ac.jp/chromosome/INDEX.html

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書 2015 実績報告書

URL: 

公開日: 2015-11-26   更新日: 2024-03-26  

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