進化的に保存される脳カラム構造形成メカニズムとその機能

• 研究課題/領域番号: 15H02352
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経生理学・神経科学一般
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 下郡 智美 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (30391981)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 42,510千円 (直接経費: 32,700千円、間接経費: 9,810千円); 2019年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円); 2018年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円); 2017年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円); 2016年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円); 2015年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円)
• キーワード: 臨界期 / 発達障害 / 神経回路形成 / 樹状突起 / 形態変化 / 神経活動 / 発達 / 生後発達 / 経験依存的 / バレル皮質 / 発生、分化 / 分子 / 神経科学 / 神経発生 / 発生

研究成果の概要

生後の脳発達には個体が生育する環境に適した脳機能を獲得するために、外部入力に合わせた神経細胞の形態変化と脳神経回路形成を行う事が知られている。しかし、どのようにして選択的な樹状突起の除去／伸長が行われているのかその分子メカニズムは明らかでなかった。我々はBtbd3因子が樹状突起の形態変化に重要な役割を果たしていることを元に、Btbd3が神経活動依存的にどのような分子動態を示すのかを明らかにした。神経活動のレベルに応じてBtbd3 は結合する因子を選択的に変化させ、RhoまたはRacの活性を変えることによって樹状突起の除去／伸長を行なっていることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

発達期の樹状突起の過剰な形成／過剰な除去は自閉症または統合失調症患者の死後脳でも確認されており、樹状突起の正しい形態形成は重要なイベントである。自閉症や統合失調症患者のゲノム解析から、複数の責任遺伝子が関わっていることが示唆されているが、実際にどのようにこれらの因子が樹状突起の形態変化に関与しているのか明らかにされていない。また発達期の神経活動も樹状突起の形態変化に重要な役割を果たすとされているがその詳細なメカニズムは明らかになっていない。本研究ではこの２つの要素がどのように共に働き、樹状突起の形態変化につながっているのかを明らかにした。今後は病態への関与につながる可能性を持っている。

研究成果

• [国際共同研究] New York University(米国)
• [雑誌論文] Genetically Encoded Fluorescent Indicator GRAPHIC Delineates Intercellular Connections (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Nagatoki、Huang Arthur J.Y.、McHugh Thomas J.、Suzuki Sachihiro C.、Masai Ichiro、Kim Il Hwan、Soderling Scott H.、Miyawaki Atsushi、Shimogori Tomomi
  • 雑誌名: iScience 巻: 15 ページ: 28-38
  • DOI: 10.1016/j.isci.2019.04.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Spatially restricted long‐term transgene expression in the developing skin used for studying the interaction of epidermal development and sensory innervation (2019)
  • 著者名/発表者名: Chan Carmen、Kamiguchi Hiroyuki、Shimogori Tomomi
  • 雑誌名: Development, Growth & Differentiation 巻: 00 号: 4 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1111/dgd.12603
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Input from the thalamus creates diversity of the cortical neuron (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Shimogori
  • 学会等名: GRC Thalamocortical interaction
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Input from the thalamus creates diversity of the cortical neuron (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Shimogori
  • 学会等名: GRC Molecular cellular neuroscience
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 大脳皮質の興奮性神経細胞の多様性と分化・回路形成メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 下郡智美
  • 学会等名: 生理学研究所研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Neuronal activity dependent circuit development: Morphological changes and molecular mechanism (2017)
  • 著者名/発表者名: 下郡智美
  • 学会等名: 日本神経科学大会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Neuronal activity dependent circuit development: Morphological changes and molecular mechanism (2017)
  • 著者名/発表者名: 下郡智美
  • 学会等名: 第４８回生理研国際シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Selective dendrite removal/maintenance is controlled by activity dependent BTBD3 protein status (2016)
  • 著者名/発表者名: Asuka Matsui
  • 学会等名: 第３９回日本神経科学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 国際学会
• [学会発表] Neuronal activity dependent circuit development: Morphological changes and molecular mechanism (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Shimogori
  • 学会等名: GRC (Molecular & Cellular and Neurobiology)
  • 発表場所: 香港科学技術大学
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Neuronal activity dependent circuit development: Morphological changes and molecular mechanism (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Shimogori
  • 学会等名: Circuit Construction in the Mammalian Brain
  • 発表場所: 大阪大学
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Btbd3 and PlexinA4 interaction is essential for activity dependent unidirectional dendrite patterning (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Shimogori
  • 学会等名: ASCONA Meeting 2015
  • 発表場所: Ascona, Switzerland
  • 年月日: 2015-09-27
  • 国際学会
• [学会発表] Neuronal activity dependent translocation of Btbd3 to the cytoskeleton is essential for proper dendrite development (2015)
  • 著者名/発表者名: 松居亜寿香
  • 学会等名: 日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸市、兵庫県
  • 年月日: 2015-07-28
  • 国際学会
• [学会発表] Development of fluorescent probe for visualization and isolation of specific neural circuit (2015)
  • 著者名/発表者名: 木下暢暁
  • 学会等名: 日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸市、兵庫県
  • 年月日: 2015-07-28
  • 国際学会
• [学会発表] 生後環境による神経ネットワークの形成と成熟 (2015)
  • 著者名/発表者名: 下郡智美
  • 学会等名: 日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸市、兵庫県
  • 年月日: 2015-07-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Thalamic input controls species specific circuit development in cortex (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Shimogori
  • 学会等名: EMBO workshop
  • 発表場所: Weizman nstitute of Science, Israel
  • 年月日: 2015-04-26
  • 国際学会 / 招待講演