プリオン様蛋白の神経回路伝播と細胞応答

• 研究課題/領域番号: 15H02356
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 長谷川 成人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 分野長 (10251232)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 43,680千円 (直接経費: 33,600千円、間接経費: 10,080千円); 2017年度: 10,790千円 (直接経費: 8,300千円、間接経費: 2,490千円); 2016年度: 10,790千円 (直接経費: 8,300千円、間接経費: 2,490千円); 2015年度: 22,100千円 (直接経費: 17,000千円、間接経費: 5,100千円)
• キーワード: タウ / αシヌクレイン / TDP-43 / 伝播 / プリオン / 不活性化 / MSA / DLB / 神経変性疾患 / アミロイド / 脳神経疾患 / APP / C9ORF72

研究成果の概要

本研究では、様々な疾患の剖検脳に蓄積するタウの生化学的解析から、患者脳に蓄積するタウは疾患ごとに異なる異常構造をとっていること、それが生化学的に区別できることを明らかにした。またADの原因遺伝子である APPがタウの伝播に促進的に働くことが示された。TDP-43の凝集に関わる配列を同定し、その合成ペプチドが線維を形成してプリオン様活性を有することも報告した。また断片化したαシヌクレイン線維が最も高いプリオン様活性を示すことを明らかにした。さらに、ヒトにより近いモデルとしてαシヌクレイン伝播を再現するマーモセットモデルを構築した。

研究成果

• [国際共同研究] Seoul National University/Yonsei University/Konkuk University(韓国)
• [国際共同研究] University of California/Weill Cornell Medical College(米国)
• [国際共同研究] Neuroscience Research Australia/University of New South Wales/University of Sydney(Australia)
• [国際共同研究] University of Cambridge(United Kingdom)
• [国際共同研究] Manchester University(英国)
• [国際共同研究] UNSW Medicine(Australia)
• [雑誌論文] Progranulin haploinsufficiency reduces amyloid beta deposition in Alzheimer’s disease model mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Tanaka Y, Arai T, Kondo H, Akiyama H, Hasegawa M
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 67 号: 1 ページ: 63-70
  • DOI: 10.1538/expanim.17-0060
  • NAID: 130006339997
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Isoform-independent and -dependent phosphorylation of microtubule-associated protein tau in mouse brain during postnatal development. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tuerde, D., Kimura, T., Miyasaka, T., Furusawa, K., Shimozawa, A., Hasegawa, M., Ando, A., Hisanaga, S.
  • 雑誌名: J. Biol, Chem. 巻: 293 号: 5 ページ: 1781-1793
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.798918
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutations in bassoon in individuals with familial and sporadic progressive supranuclear palsy-like syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Yabe I, Yaguchi H, Kato Y, Miki Y, Takahashi H, Tanikawa S, Shirai S, Takahashi I, Kimura M, Hama Y, Matsushima M, Fujioka S, Kano T, Watanabe M, Nakagawa S, Kunieda Y, Ikeda Y, Hasegawa M, Nishihara H, Ohtsuka T, Tanaka S, Tsuboi Y, Hatakeyama S, Wakabayashi K, Sasaki H
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 819-819
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19198-0
  • NAID: 120006377499
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological Endogenous α-Synuclein Accumulation in Oligodendrocyte Precursor Cells Potentially Induces Inclusions in Multiple System Atrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaji Seiji、Maki Takakuni、Kinoshita Hisanori、Uemura Norihito、Ayaki Takashi、Kawamoto Yasuhiro、Furuta Takahiro、Urushitani Makoto、Hasegawa Masato、Kinoshita Yusuke、Ono Yuichi、Mao Xiaobo、Quach Tran H.、Iwai Kazuhiro、Dawson Valina L.、Dawson Ted M.、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Stem Cell Rep 巻: 10 号: 2 ページ: 356-365
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.12.001
  • NAID: 120006414715
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] otent prion-like behaviors of pathogenic α-synuclein and evaluation of inactivation methods. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tarutani A, Arai T, Murayama S, Hisanaga SI, Hasegawa M
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 29-29
  • DOI: 10.1186/s40478-018-0532-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Accumulation of multiple neurodegenerative disease-related proteins in familial frontotemporal lobar degeneration associated with granulin mutation (2017)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T. Kondo H. Serrano GE. Beach TG. Robinson AC. Mann DM. Akiyama H. Haesgawa M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 1513-1513
  • DOI: 10.1038/s41598-017-01587-6
  • NAID: 120007129118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Progranulin regulates lysosomal function and biogenesis through acidification of lysosomes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Suzuki G, Matsuwaki T, Hosokawa M, Serrano G, Beach TG, Yamanouchi K, Hasegawa M, Nishihara M.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 26 ページ: 969-988
  • DOI: 10.1093/hmg/ddx011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Wild-type monomeric α-synuclein can impair vesicle endocytosis and synaptic fidelity via tubulin polymerization at the calyx of Held. (2017)
  • 著者名/発表者名: Eguchi K, Taoufiq Z, Thorn-Seshold O, Trauner D, Hasegawa M, Takahashi T
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 37 号: 25 ページ: 6043-6052
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0179-17.2017
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Propagation of pathological α-synuclein in marmoset brain (2017)
  • 著者名/発表者名: Aki Shimozawa, Maiko Ono, Daisuke Takahara, Airi Tarutani, Sei Imura, Masami Masuda-Suzukake, Makoto Higuchi, Kazuhiko Yanai, Shin-ichi Hisanaga, Masato Hasegawa
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 5 号: 1 ページ: 12-14
  • DOI: 10.1186/s40478-017-0413-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TDP-43 stabilises the processing intermediates of mitochondrial transcripts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumikawa K, Nobe Y, Yoshikawa H, Ishikawa H, Miura Y, Nakayama H, Nonaka T, Hasegawa M, Egawa N, Inoue H, Nishikawa K, Yamano K, Simpson RJ, Taoka M, Yamauchi Y, Isobe T, Takahashi N
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 7709-7709
  • DOI: 10.1038/s41598-017-06953-y
  • NAID: 120006364102
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Unusual tau pathology of the cerebellum in patients with amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex from the kii peninsula, Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morimoto S, Hatsuta H, Kokubo Y, Nakano Y, Hasegawa M, Yoneda M, Hirokawa Y, Kuzuhara S, Shiraishi T, Murayama S.
  • 雑誌名: Brain Pathol. 巻: - 号: 2 ページ: 287-291
  • DOI: 10.1111/bpa.12500
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neuron-specific methylome analysis reveals epigenetic regulation and tau-related dysfunction of BRCA1 in Alzheimer’s disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Mano Tatsuo、Nagata Kenichi、Nonaka Takashi、Tarutani Airi、Imamura Tomohiro、Hashimoto Tadafumi、Bannai Taro、Koshi-Mano Kagari、Tsuchida Takeyuki、Ohtomo Ryo、Takahashi-Fujigasaki Junko、Yamashita Satoshi、Ohyagi Yasumasa、Yamasaki Ryo、Tsuji Shoji、Tamaoka Akira、et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U.S.A. 巻: 114 号: 45
  • DOI: 10.1073/pnas.1707151114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Desulfation of Heparan Sulfate by Sulf1 and Sulf2 Is Required for Corticospinal Tract Formation (2017)
  • 著者名/発表者名: Okada Takuya、Keino-Masu Kazuko、Nagamine Satoshi、Kametani Fuyuki、Ohto Tatsuyuki、Hasegawa Masato、van Kuppevelt Toin H.、Kunita Satoshi、Takahashi Satoru、Masu Masayuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 13847-13847
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14185-3
  • NAID: 120007134746
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exposure to bacterial endotoxin generates a distinct strain of α-synuclein fibril. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kim C, Lv G, Lee JS, Jung BC, Masuda-Suzukake M, Hong CS, Valera E, Lee HJ, Paik SR, Hasegawa M, Masliah E, Eliezer D, Lee SJ.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 30891-30891
  • DOI: 10.1038/srep30891
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] α-Synuclein: Experimental Pathology. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M, Nonaka T, Masuda-Suzukake M.
  • 雑誌名: Cold Spring Harb Perspect Med. 巻: 6 号: 9 ページ: a024273-a024273
  • DOI: 10.1101/cshperspect.a024273
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effect of Fragmented Pathogenic α-Synuclein Seeds on Prion-like Propagation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tarutani A, Suzuki G, Shimozawa A, Nonaka T, Akiyama H, Hisanaga S, and Hasegawa M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem., J. Biol. Chem. 巻: 291 号: 36 ページ: 18675-18688
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.734707
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] α-Synuclein fibrils exhibit gain-of-toxic-function, promoting tau aggregation and inhibiting microtubule assembly. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oikawa T, Nonaka T, Hisanaga S, Hasegawa M.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 291 号: 29 ページ: 15046-15056
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.736355
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gain-of-function profilin 1 mutations linked to familial amyotrophic lateral sclerosis cause seed-dependent intracellular TDP-43 aggregation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Nonaka T, Suzuki G, Kametani F, Hasegawa M.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 25 号: 7 ページ: 1420-33
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw024
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of TAR DNA-binding Protein of 43 kDa (TDP-43) by Truncated Casein Kinase 1δ Triggers Mislocalization and Accumulation of TDP-43. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, Suzuki G, Tanaka Y, Kametani F, Hirai S, Okado H, Miyashita T, Saitoe M, Akiyama H, Masai H, Hasegawa M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291 号: 17 ページ: 8896-907
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.713552
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Biochemical classification of tauopathies by immunoblot, protein sequence and mass spectrometric analyses of sarkosyl-insoluble and trypsin-resistant tau. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi-Watanabe S, Arai T, Kametani F, Nonaka T, Masuda-Suzukake M, Tarutani A, Murayama S, Saito Y, Arima K, Yoshida M, Akiyama H, Robinson A, Mann DM, Iwatsubo T, Hasegawa M.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. 巻: 131(2) 号: 2 ページ: 267-280
  • DOI: 10.1007/s00401-015-1503-3
  • NAID: 120007128537
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Interplay between TDP-43 and docosahexaenoic acid-treated processes in amyotrophic lateral sclerosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Cacabelosa D, Ayalaa V, Belen Granado-Serranoa A, Jove M, Torresa P, Boadaa J, Cabre R, Ramirez-Nuneza O, Gonzaloa H, Soler-Canterob A, Carlos Enrique Serranoa J, Josep Bellmunta M, Paz Romerob M, Jose Motilvab M, Nonaka T, Hasegawa M, Ferrerd I, Pamplonaa R, and Portero-Otin M.
  • 雑誌名: Neurobiol. Dis. 巻: 88 ページ: 148-160
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2016.01.007
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] .Cellebeller neuronal loss in ALS cases with ATXN2 intermediate repeat expansions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tan R, Kril J, McGinley C, Hassani M, Suzukake M, Hasegawa M, Remika M, Kiernan M, Halliday G
  • 雑誌名: Ann Neurol 巻: 79 号: 2 ページ: 295-305
  • DOI: 10.1002/ana.24565
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The Abundance of Nonphosphorylated Tau in Mouse and Human Tauopathy Brains Revealed by the Use of Phos-Tag Method (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Hatsuta H, Masuda-Suzukake M, Hosokawa M, Ishiguro K, Akiyama H, Murayama S, Hasegawa M, Hisanaga S
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 186 号: 2 ページ: 398-409
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.10.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neurodegeneration in Frontotemporal Lobar Degeneration and Motor Neurone Disease associated with expansions in C9orf72 is not associated with aggregated forms of dipeptide repeat proteins. (2016)
  • 著者名/発表者名: Davidson Y, Robinson AC, Troakes C, Smith B, Al-Saraj S, Shaw C, Rollinson S, Masuda-Suzukake M, Suzuki G, Nonaka T, Pickering-Brown S, Snowden JS, Hasegawa M, Mann DMA.
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol. 巻: 42 号: 3 ページ: 242-254
  • DOI: 10.1111/nan.12292
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Extracellular association of APP and tau fibrils induces intracellular aggregate formation of tau. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Miyata H, Kametani F, Nonaka T, Akiyama H, Hisanaga SI, Hasegawa M.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. 巻: 129 号: 6 ページ: 895-907
  • DOI: 10.1007/s00401-015-1415-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The twenty-four KDa C-terminal tau fragment increases with aging in tauopathy mice: implications of prion-like properties. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, S.E.;Motoi, Y.;Ishiguro, K.;Tabira, T.;Kametani, F.;Hasegawa, M.;Hattori, N.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 24 号: 22 ページ: 6403-6416
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv351
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] タンパク質の伝播から考える神経変性疾患治療の可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 第33回 日本神経治療学会総会
  • 発表場所: 国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] 神経変性疾患における異常タンパク質の伝播. (2015)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 第２０回日本神経感染症学会
  • 発表場所: ホテルメルパルク長野（長野県長野市）
  • 年月日: 2015-10-23
  • 招待講演
• [学会発表] タウオパチーの生化学. (2015)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 第9回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 品川プリンホテル（東京都品川区）
  • 年月日: 2015-10-16
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular analyses of pathological tau in tauopathy brains. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M
  • 学会等名: Brain Protein Aging and Dementia Control. 1st International Symposium. Molecular bases of brain protein aging.
  • 発表場所: 名古屋大学（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-09
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 脳タンパク質老化と認知症制御. (2015)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 第15回日本蛋白質科学会年会.
  • 発表場所: あわぎんホール（徳島県徳島市）
  • 年月日: 2015-06-26
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病のタウ仮説. (2015)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 第111回日本精神神経学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2015-06-05
  • 招待講演
• [備考] ALS患者脳中に異常蓄積したTDP-43を質量分析器を使いタンパク質化学的に解析した。
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/topics/2016/0316.html
• [備考] リソソームにおけるプログラニュリンの機能的役割を解明
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/topics/2017/0110.html
• [備考] パーキンソン病やレビー小体型認知症のマーモセットモデルの開発に成功
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/topics/2017/0202.html