幹細胞性獲得・維持のためのがん微小環境

• 研究課題/領域番号: 15H02361
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 平尾 敦 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90343350)
• 研究協力者: 田所 優子 ; 小林 昌彦 ; 上野 将也
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 42,770千円 (直接経費: 32,900千円、間接経費: 9,870千円); 2018年度: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円); 2017年度: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円); 2016年度: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円); 2015年度: 11,570千円 (直接経費: 8,900千円、間接経費: 2,670千円)
• キーワード: がん / 幹細胞 / 栄養 / 幹細胞分化

研究成果の概要

本研究では，栄養環境変化に着目し，がんの幹細胞性の獲得・維持機構を理解することにより，がんの悪性進展の分子基盤を理解することを目的とした。その結果，mTORC1の活性亢進は，解糖系の亢進，ミトコンドリア機能の活性化を制御することにより，エネルギーの産生と需要のバランスを調和させることで膠芽腫の悪性進展に寄与すること，また，オートファジー阻害は，カルシウムイオンの動員と相乗的に抗がん作用を発揮することを見いだした。さらに，高脂肪食による腸内細菌叢の変化が引き金になる刺激に対して腫瘍化を抑制する新規の制御機構の解明に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では，日常的な栄養環境がどのように，がんの発生や悪性化に寄与しているのかという疑問に対し，分子レベルでの制御機構の理解を進めた。その結果，新たな治療標的分子の発見やがんの発症の予防に寄与できる複数の研究成果を得ることができた。本研究を通して得られた成果は，将来，健康福祉の観点から社会に貢献することが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] スタンフォード大学(米国)
• [雑誌論文] Reciprocal regulation of STING and TCR signaling by mTORC1 for T-cell activation and function (2019)
  • 著者名/発表者名: Imanishi Takayuki、Unno Midori、Kobayashi Wakana、Yoneda Natsumi、Matsuda Satoshi、Ikeda Kazutaka、Hoshii Takayuki、Hirao Atsushi、Miyake Kensuke、Barber Glen N、Arita Makoto、Ishii Ken J、Akira Shizuo、Saito Takashi
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 2 号: 1 ページ: e201800282-e201800282
  • DOI: 10.26508/lsa.201800282
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Spred1 Safeguards Hematopoietic Homeostasis against Diet-Induced Systemic Stress (2018)
  • 著者名/発表者名: Tadokoro Yuko、Hoshii Takayuki、Yamazaki Satoshi、Eto Koji、Ema Hideo、Kobayashi Masahiko、Ueno Masaya、Ohta Kumiko、Arai Yuriko、Hara Eiji、Harada Kenichi、Oshima Masanobu、Oshima Hiroko、Arai Fumio、Yoshimura Akihiko、Nakauchi Hiromitsu、Hirao Atsushi
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 22 号: 5 ページ: 713-725
  • DOI: 10.1016/j.stem.2018.04.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Autophagy inhibition synergizes with calcium mobilization to achieve efficient therapy of malignant gliomas (2018)
  • 著者名/発表者名: Vu HT, Kobayashi M, Hegazy AM, Tadokoro Y, Ueno M, Kasahara A, Takase Y, Nomura N, Peng H, Ito C, Ino Y, Todo T, Nakada M, Hirao A
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 8 ページ: 2497
  • DOI: 10.1111/cas.13695
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] JLP-JNK signaling protects cancer cells from reactive oxygen species-induced cell death (2018)
  • 著者名/発表者名: Li Rong、Gunarta I. Ketut、Suzuki Ryusuke、Boldbaatar Jambaldorj、Nakazato Ryota、Yuliana Dewi、Davaakhuu Gantulga、Oyunsuren Tsendsuren、Takamatsu Nobuhiko、Kobayashi Masahiko、Hirao Atsushi、Yoshioka Katsuji
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 501 号: 3 ページ: 724-730
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.05.055
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct roles of Rheb and Raptor in activating mTOR complex 1 for the self-renewal of hematopoietic stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Hui Peng, Atsuo Kasada, Masaya Ueno, Takayuki Hoshii, Yuko Tadokoro, Naho Nomura, Chiaki Ito, Yusuke Takase, Ha Thi Vu, Masahiko Kobayashi, Bo Xiao, Paul F. Worley, Atsushi Hirao
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 495 号: 1 ページ: 1129-1135
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.11.140
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Spred1 safeguards hematopoietic homeostasis against diet-induced systemic stress. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tadokoro Y, Hoshii T, Yamazaki S, Eto K, Ema H, Kobayashi M Ueno M, Ohta K, Arai Y, Hara E, Harada K, Oshima M, Oshima H, Arai F, Yoshimura A, Nakauchi N, Hirao A.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Functional dissection of hematopoietic stem cell populations with a stemness-monitoring system based on NS-GFP transgene expression (2017)
  • 著者名/発表者名: Ali Mohamed A. E.、Fuse Kyoko、Tadokoro Yuko、Hoshii Takayuki、Ueno Masaya、Kobayashi Masahiko、Nomura Naho、Vu Ha Thi、Peng Hui、Hegazy Ahmed M.、Masuko Masayoshi、Sone Hirohito、Arai Fumio、Tajima Atsushi、Hirao Atsushi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 11442-11442
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11909-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of antipsychotic drug fluspirilene as a potential anti-glioma stem cell drug (2017)
  • 著者名/発表者名: Dong Y, Furuta T, Sabit H, Kitabayashi T, Jiapaer S, Kobayashi M, Ino Y, Todo T, Teng L, Hirao A, Zhao SG, Nakada M
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 67 ページ: 111728
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22904
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MIP-1α/CCL3-expressing basophil-lineage cells drive the leukemic hematopoiesis of chronic myeloid leukemia in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Tanabe Y, Yoshikawa S, Yamanishi Y, Morishita S, Komatsu N, Karasuyama H, Hirao A, Mukaida N.
  • 雑誌名: Blood 巻: 127 ページ: 2607-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] The PI3K-Akt pathway controls IL-10-producing regulatory B cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: MatsushitaT, Huu DL, Hamaguchi Y, Hasegawa M, Naka K, Hirao A, Muramatsu M, Takehara K, Fujimoto M.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 21496-21509
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2015.12.1319
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cooperative networks for stem cell homeostasis in normal and malignant hematopoiesis: from metabolism to epigenetics. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirao A.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 103 号: 6 ページ: 605-6
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2012-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel oral transforming growth factor-β signaling inhibitor EW-7197 eradicates CML-initiating cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Naka K, Ishihara K, Jomen Y, Jin CH, Kim DH, Gu YK, Jeong ES, Li S, Krause DS, Kim DW, Bae E, Takihara Y, Hirao A, Oshima H, Oshima M, Ooshima A, Sheen YY, Kim SJ, Kim DK.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 号: 2 ページ: 140-148
  • DOI: 10.1111/cas.12849
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Foxo3a Inhibitors of Microbial Origin, JBIR-141 and JBIR-142 (2015)
  • 著者名/発表者名: Teppei Kawahara, Noritaka Kagaya, Yuichi Masuda, Takayuki Doi, Miho Izumikawa, Kumiko Ohta, Atsushi Hirao, Kazuo Shin-ya
  • 雑誌名: Organic letters 巻: 17 号: 21 ページ: 5476-5479
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.5b02842
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] S6 Kinase- and beta-TrCP2-Dependent Degradation of p19Arf Is Required for Cell Proliferation (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Araki T, Nakagawa M, Hirao A, Unno M, Nakayama K
  • 雑誌名: Molecular and cellular biology 巻: 20 号: 20 ページ: 3517-3527
  • DOI: 10.1128/mcb.00343-15
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Checkpoint kinase Chk2 controls renal Cyp27b1 expression, calcitriol formation, and calcium-phosphate metabolism. (2015)
  • 著者名/発表者名: .Fahkri H, Zhang B, Fajol A, Hernando N, Elvira B, Mannheim JG, Pichler BJ, Daniel C, Amann K, Hirao A, Haight J, Mak TW, Lang F, Föller M.
  • 雑誌名: Pflugers Arch. 巻: 467 号: 9 ページ: 1871-1880
  • DOI: 10.1007/s00424-014-1625-9
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Metabolic Regulation of Stemness in Malignant Hematopoiesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: Eleventh AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: Biology to Precision Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The nutrient signals in self-renewal of hematopoietic stem cells and tumorigenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: 2019 US-Japan Symposium on Normal/Malignant Hematopoiesis and Novel Therapies for Hematologic Malignancies
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Metabolic Regulation of Stemness in Malignant Hematopoiesis. International symposium on drug discovery (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: Joint symposium of Univ. of Tokyo and Novartis Institute
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Metabolic Control of Cancer Stemness (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: The 2nd NanoLSI Symposium in London Towards Establishment of New Research Field: Nanoprobe Life Science-
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of stem cell properties by metabolic signals in hematopoietic neoplasm (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: JSPS - National University of Singapore (NUS) 2nd Symposium.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Hematopoietic stem cell homeostasis under diet-induced systemic stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: The joint symposium on tumor microenvironemnt and precision medicine.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of stem cell properties by nutrient signals in hematopoietic neoplasms. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: 2017 Cancer Biology Symposium.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 造血幹細胞の運命決定機構ー自己複製の異常と疾患ー (2017)
  • 著者名/発表者名: 平尾敦
  • 学会等名: 第7回細胞再生医療学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 栄養シグナルと幹細胞制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 平尾敦
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-12-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanism regulating stem cell properties mediated by nutrient signals. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: 46th International Symposium of the Princess Takamatsu Cancer Research Fund
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2016-11-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanism linking hematopoietic stem cell aging and leukemogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: Fifth JCA-AACR Special Joint Conference on the Latest Advances in Hematological Cancer Research
  • 発表場所: Urayasu, Chiba
  • 年月日: 2016-07-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Stem cell regulation by nutrient signals (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市、愛知県）
  • 年月日: 2015-10-09
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanism linking between hematopoietic stem cell aging and leukemogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: International Society for Experimental Hematology（ISEH） 44th Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都市、京都府）
  • 年月日: 2015-09-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of nutrient sensing signaling pathways in the maintenance of leukemia stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: SNUCRI CANCER SYMPOSIUM
  • 発表場所: Kumho Hwasun Resort(Hwasun, Korea)
  • 年月日: 2015-04-03
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] Regulation of Hematopoiesis and Hematological Disease by TGF-b Family Signaling Molecules (2017)
  • 著者名/発表者名: Naka K., Hirao A
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: Cold Spring Harbor Laboratory Press
• [図書] Molecular Pathogenesis and Treatment of Chronic Myelogenous leukemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirao A, Tadokoro Y, Ueno M
  • 出版者: Springer