舌・食道扁平上皮がん克服に向けた幹細胞階層構造解析と治療標的分子の探索

• 研究課題/領域番号: 15H02364
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 上野 博夫 関西医科大学, 医学部, 教授 (60332368)
• 研究分担者: 厚海 奈穂 関西医科大学, 医学部, 助教 (90612151)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 42,900千円 (直接経費: 33,000千円、間接経費: 9,900千円); 2017年度: 13,260千円 (直接経費: 10,200千円、間接経費: 3,060千円); 2016年度: 14,040千円 (直接経費: 10,800千円、間接経費: 3,240千円); 2015年度: 15,600千円 (直接経費: 12,000千円、間接経費: 3,600千円)
• キーワード: 幹細胞 / 癌 / 発生、分化 / 成体幹細胞 / がん幹細胞

研究成果の概要

これまで食道上皮組織には特異的成体幹細胞は存在しないとするDoupeらによる2012年サイエンス論文が定説となっていた。私達は多色細胞系譜追跡法にて食道上皮組織遺伝子A陽性細胞集団内にマウス食道上皮幹細胞が存在すること、単離した食道上皮組織およびそれに由来する食道オルガノイドの単一細胞RNAseq法にて発現遺伝子の網羅的解析とそれによる細胞のクラスタリングを行い、食道上皮幹細胞集団を特定、その特異的マーカーを複数同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、これまでその存在さえ明らかでなかった食道上皮幹細胞の詳細が明らかとなった。また、化学発がんモデルを用いてがん化した組織より当該幹細胞に相当する細胞集団（がん幹細胞候補細胞）とのsingle cell RNAseqの比較検討を行い、その差異を解析を通じて、これまで決め手となる分子標的療法にかけていた食道がんの新規分子標的療法開発への基盤が形成できた。

研究成果

• [雑誌論文] Intestinal stem cells contribute to the maturation of the neonatal small intestine and colon independently of digestive activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yanai H, Atsumi N, Tanaka T, Nakamura N, Komai Y, Omachi T, Tanaka K, Ishigaki K, Saiga K, Ohsugi H, Tokuyama Y, Imahashi Y, Ohe S, Hisha H, Yoshida N, Kumano K, Kon M, Ueno H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 9891-9901
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09927-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-equivalence of Wnt and R-spondin ligands during Lgr5+ intestinal stem-cell self-renewal (2017)
  • 著者名/発表者名: Yan KS, Janda CY, Chang J, Zheng GXY, Larkin KA, Luca VC, Chia LA, Mah AT, Han A, Terry JM, Ootani A, Roelf K, Lee M, Yuan J, Li X, Bolen CR, Wilhelmy J, DaviesPS, Ueno H, von Furstenberg RJ, Belgrader P, Ziraldo SB, Ordonez H, Henning SJ, Wong MH, Snyder MP, Weissman IL, Hsueh AJ, Mikkelsen TS, Garcia KC, and Kuo CJ.
  • 雑誌名: Nature 巻: 545 号: 7653 ページ: 238-242
  • DOI: 10.1038/nature22313
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of mouse cochlear progenitors that develop hair and supporting cells in the organ of Corti (2017)
  • 著者名/発表者名: Xu Jinshu、Ueno Hiroo、Xu Chelsea Y.、Chen Binglai、Weissman Irving L.、Xu Pin-Xian
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 15046-15046
  • DOI: 10.1038/ncomms15046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal cancer stem cells marked by Bmi1 or Lgr5 expression contribute to tumor propagation via clonal expansion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirotsugu Yanai, Naho Atsumi, Toshihiro Tanaka, Naohiro Nakamura, Yoshihiro Komai, Taichi Omachi, Kiyomichi Tanaka, Kazuhiko Ishigaki, Kazuho Saiga, Haruyuki Ohsugi, Yoko Tokuyama, Yuki Imahashi, Shuichi Ohe, Hiroko Hisha, Naoko Yoshida, Keiki Kumano, Masanori Kon and Ueno H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 41838-41847
  • DOI: 10.1038/srep41838
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of mouse cochlear progenitors that develop hair and supporting cells in the organ of Corti. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jinshu Xu, H Ueno ,Chelsea Xu, Binglai Chen, Irving Weissman, and Pin-Xian Xu
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: -
  • 国際共著
• [雑誌論文] Non-equivalence of Wnt and R-spondin ligands during Lgr5+ intestinal stem cell self-renewal (2017)
  • 著者名/発表者名: KS Yan, CY Janda, J Chang, GXY Zheng, KA Larkin, VC Luca, LA Chia, AT Mah, A Han, JM Terry, A Ootani, K Roelf, M Lee, J Yuan, X Li, CR Bolen,J Wilhelmy, PS Davies, H Ueno , RJ von Furstenberg, P Belgrader, SB Ziraldo, H Ordonez, SJ Henning, MH Wong, MP Snyder, IL Weissman, AJ Hsueh, TS Mikkelsen, KC Garcia, and CJ Kuo
  • 雑誌名: Nature 巻: -
  • 国際共著
• [雑誌論文] Identification of normal and neoplastic stem cells by the multicolor lineage tracing method. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueno H
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 66 号: 8 ページ: 423-430
  • DOI: 10.1111/pin.12425
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bmi1-positive cells in the lingual epithelium could serve as cancer stem cells in tongue cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: T Tanaka, N Atsumi, N Nakamura, H Yanai, Y Komai, T Omachi, K Tanaka, K Ishigaki, K Saiga, H Ohsugi, Y Tokuyama, Y Imahashi, H Hisha, N Yoshida, K Kumano, K Okazaki, and Ueno H
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 39386-39391
  • DOI: 10.1038/srep39386
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intracellular signals of lung cancer cells as possible therapeutic targets. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Kumano K, Ueno H
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 未定 号: 5 ページ: 489-496
  • DOI: 10.1111/cas.12643
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Maintenance of sweat glands by stem cells located in the acral epithelium. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohe S, Tanaka T, Yanai H, Komai Y, Omachi T, Kanno S, Tanaka K, Ishigaki K, Saiga K, Nakamura N, Ohsugi H, Tokuyama Y, Atsumi N, Hisha H, Yoshida N, Kumano K, Yamazaki F, Okamoto H, Ueno H
  • 雑誌名: Biochemical and biophysical research communications 巻: 466 ページ: 333-338
  • 査読あり
• [学会発表] 多色細胞系譜追跡法を用いた成体幹細胞同定-耳鼻咽頭科領域の成体幹細胞とそのがん化について (2017)
  • 著者名/発表者名: 上野博夫
  • 学会等名: 第35回耳鼻咽喉科ニューロサイエンス研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 多色細胞系譜追跡法を用いた成体幹細胞研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上野博夫
  • 学会等名: 京都大学ウィルス・再生医学研究所 第1回 個体の中の細胞社会学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 多色細胞系譜追跡法とシングル・セルRNAseqの融合による成体幹細胞同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上野博夫
  • 学会等名: 第17回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] organoids of tongue and esophagus (2016)
  • 著者名/発表者名: 上野博夫
  • 学会等名: EMBO|EMBL Symposium
  • 発表場所: ドイツ ハイデルベルク
  • 年月日: 2016-10-12
  • 国際学会
• [学会発表] 多色細胞系譜追跡法による新規成体幹細胞、がん幹細胞の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上野博夫
  • 学会等名: 第25回日本形成外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 大阪 ナレッジキャピタル コングレ・コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-09-15
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of novel stem cells by the multicolor lineage tracing method (2015)
  • 著者名/発表者名: 上野博夫
  • 学会等名: BMB2015(第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学大会 合同大会)
  • 発表場所: 神戸 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] Indentification of normal and cancer stem cells and their niche (2015)
  • 著者名/発表者名: 上野博夫
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] 多色細胞系譜追跡法による成体幹細胞・がん幹細胞の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上野博夫
  • 学会等名: 平成27年度「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」支援説明会・公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京 一橋講堂 学術総合センター
  • 年月日: 2015-09-09
  • 招待講演
• [学会発表] 多色細胞系譜追跡による成体幹細胞の同定・発生・がん化研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上野博夫
  • 学会等名: 関西眼科先進医療研究会
  • 発表場所: 大阪 大阪大学
  • 年月日: 2015-07-01
  • 招待講演
• [学会発表] 新規成体幹細胞の同定とがん化における細胞動態解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上野博夫
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-04-30
  • 招待講演
• [備考] 関西医科大学実験病理学講座
  • URL: http://www3.kmu.ac.jp/pathol1/index.html
• [産業財産権] 舌上皮幹細胞及び舌上皮幹細胞に由来する細胞塊 (2017)
  • 発明者名: 上野博夫
  • 権利者名: 上野博夫
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017